Vairāki jauni celmi vīruss ir parādījušies kopš pandēmijas sākuma. Par jauniem variantiem tika ziņots jau 2020. gada februārī. Tiek uzskatīts, ka pašreizējais variants, kura dēļ Apvienotā Karaliste šajos Ziemassvētkos ir apstājusies, ir par 70% inficētāks. Vai, ņemot vērā jaunos celmus, vairākas vakcīnas, kas tiek izstrādātas visā pasaulē, joprojām būs pietiekami efektīvas arī pret jaunajiem variantiem? “Neitralizējošo antivielu” pieeja, kuras mērķis ir vīruss šķiet, piedāvā cerīgu iespēju šajā pašreizējā nenoteiktības gaisotnē. Statuss ir tāds, ka astoņām neitralizējošām antivielām pret SARS-CoV-2 pašlaik tiek veikti klīniskie pētījumi, tostarp “antivielu kokteiļu” izmēģinājumi, kuru mērķis ir pārvarēt vīruss attīstot rezistenci pret vienu neitralizējošu antivielu, uzkrājot spontānas mutācijas.
Jūsu darbs IR Klientu apkalpošana SARS-CoV-2 vīruss atbildīgs par Covid-19 pandēmija pieder pie betakoronavīrusu ģints coronaviridae ģimenē vīrusi. Šī vīruss ir pozitīvas sajūtas RNS genoms, kas nozīmē, ka vienas virknes RNS darbojas kā ziņotāja RNS, vienlaikus tieši pārvēršoties vīrusa proteīnos saimniekorganismā. SARS-CoV-2 genoms kodē četras strukturālas olbaltumvielas {smaile (S), apvalks (E), membrāna (M) un nukleokapsīds (N)} un 16 nestrukturālas olbaltumvielas. Kamēr strukturālie proteīni spēlē lomu saimniekšūnu receptoru atpazīšanā, membrānas saplūšanā un sekojošā vīrusa iekļūšanā; nestrukturālajiem proteīniem (NSP) ir izšķiroša loma replikācijas funkcijās, piemēram, RNS polimerizācijā ar RNS atkarīgo RNS polimerāzi (RdRp, NSP12).
Zīmīgi, ka RNS vīruss polimerāzēm nav korektūras nukleāzes aktivitātes, kas nozīmē, ka nav pieejams mehānisms, lai pārbaudītu kļūdas transkripcijas vai replikācijas laikā. Tāpēc vīrusi šīs ģimenes pārstāvjiem ir ārkārtīgi augsts variāciju vai mutāciju līmenis. Tas veicina viņu genoma mainīgumu un evolūciju, tādējādi nodrošinot viņiem ārkārtēju pielāgošanās spēju un palīdzot vīruss izvairīties no saimnieka imunitātes un attīstīt rezistenci pret vakcīnām (1,2,3). Acīmredzot tā vienmēr ir bijusi RNS daba vīrusi, tostarp koronavīrusiem, kas iepriekš minēto iemeslu dēļ visu laiku tiek pakļauti mutācijām savā genomā ārkārtīgi augstā līmenī. Šīs replikācijas kļūdas, kas palīdz vīruss pārvarēt negatīvo atlases spiedienu, noved pie pielāgošanās vīruss. Ilgtermiņā vairāk kļūdu īpatsvars, jo vairāk pielāgošanās. tomēr, Covid-19 ir pirmā dokumentētā koronavīrusa pandēmija vēsturē. Tā ir piektā dokumentētā pandēmija kopš 1918. gada Spānijas gripas; visas iepriekšējās četras dokumentētās pandēmijas izraisīja gripa vīrusi (4).
Acīmredzot cilvēka koronavīrusi pēdējo 50 gadu laikā ir veidojuši mutācijas un pielāgojušies. Kopš 1966. gada, kad tika reģistrēta pirmā epidēmijas epizode, ir bijušas vairākas epidēmijas. Pirmais letālais cilvēks koronavīrusi epidēmija bija 2002. gadā Guandunas provincē, Ķīnā, ko izraisīja variants SARS-CoV, kam sekoja 2012. gada epidēmija Saūda Arābijā ar variantu MERS-CoV. Pašreizējā SARS-CoV-2 varianta izraisītā epizode sākās 2019. gada decembrī Uhaņā, Ķīnā, un pēc tam izplatījās visā pasaulē, kļūstot par pirmo koronavīrusa pandēmiju, kas izraisīja Covid-19 slimība. Tagad ir vairāki apakšvarianti, kas izplatīti dažādos kontinentos. SARS-CoV-2 ir arī parādījis starpsugu transmisiju starp cilvēkiem un dzīvniekiem un atpakaļ uz cilvēkiem(5).
Vakcīnas izstrāde pret cilvēku korona vīruss sākās pēc 2002. gada epidēmijas. Tika izstrādātas vairākas vakcīnas pret SARS-CoV un MERS-CoV, un tām tika veikti preklīniskie pētījumi, taču dažas no tām tika veiktas izmēģinājumos ar cilvēkiem. Tomēr neviens no viņiem nesaņēma FDA apstiprinājumu (6). Šie centieni bija noderīgi, izstrādājot vakcīnu pret SARS-CoV-2, izmantojot esošos preklīniskos datus, tostarp tos, kas saistīti ar vakcīnas izstrādi, kas veikta SARS-CoV un MERS-CoV vakcīnu kandidātu izstrādes laikā. (7). Šobrīd ir vairākas vakcīnas pret SARS-CoV-2 ļoti progresējošā stadijā; daži jau ir apstiprināti kā EUA (ārkārtas lietošanas atļauja). Apmēram pusmiljons augsta riska cilvēku Apvienotajā Karalistē jau ir saņēmuši Pfizer's mRNS vakcīna. Un šeit ir ziņojums par jaunatklātu ļoti infekciozu SARS-CoV-2 celmu (vai apakšcelmu) Apvienotajā Karalistē šajos Ziemassvētku laikā. Šim variantam, kas īslaicīgi nosaukts par VUI-202012/01 vai B117, ir 17 mutācijas, tostarp viena smaile proteīnā. Vairāk infekciozs nenozīmē, ka vīruss ir kļuvis bīstamāks cilvēkiem. Protams, rodas jautājums, vai šīs vakcīnas joprojām būs pietiekami efektīvas arī pret jaunajiem variantiem. Tiek apgalvots, ka vienai mutācijai smailē nevajadzētu padarīt vakcīnas neefektīvas (mērķtiecīgi uz smailes reģionu), taču, tā kā mutācijas laika gaitā uzkrājas, vakcīnām var būt nepieciešama precīza pielāgošana, lai pielāgotos antigēnu novirzei. (8,9)
Antivielu pieeja: var būt nepieciešams atjaunots uzsvars uz antivielu neitralizēšanu
Šajā kontekstā tiek izmantota “antivielu pieeja” (ietverot “antivielu neitralizēšanu pret SARS-CoV-2 vīruss” un „terapeitiskās antivielas pret Covid-19-saistīts hiperiekaisums') iegūst nozīmi. Neitralizējošas antivielas pret SARS-CoV-2 vīruss un tā varianti var kalpot kā “lietošanai gatavs” pasīvās imunitātes instruments.
Jūsu darbs IR Klientu apkalpošana neitralizējošās antivielas mērķēt uz vīrusi tieši resursdatorā un var nodrošināt ātru aizsardzību, īpaši pret jebkādiem jaunizveidotiem variantiem. Šis ceļš vēl nav uzrādījis lielu progresu, taču tas var risināt antigēnu novirzes un iespējamās vakcīnas neatbilstības problēmu, ko rada ātri mutējošais un attīstošais SARS-CoV-2. vīruss. 28. gada 2020. jūlijā astoņas neitralizējošas antivielas pret SARS-CoV-2 vīruss (proti, LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 un SCTA01) tika veikta klīniskā novērtēšana. No šīm neitralizējošām antivielām LY-CoV555 ir monoklonālās antivielas (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 un CT-P59 ir citas monoklonālās antivielas, kuras tiek izmēģinātas kā neitralizējošas antivielas. Antivielu kokteiļi var pārvarēt jebkuru iespējamo rezistenci, kas izstrādāta pret vienu neitralizējošu antivielu, tāpēc tādi kokteiļi kā REGN-COV2, AZD7442 un COVI-SHIELD arī tiek pakļauti klīniskajiem pētījumiem. Tomēr celmiem var pakāpeniski attīstīties rezistence arī pret kokteiļiem. Turklāt var pastāvēt no antivielām atkarīgās uzlabošanās (ADE) risks, jo antivielas kas saistās tikai ar vīruss un nespēj tos neitralizēt, tādējādi pasliktinot slimības progresēšanu (10,11). Lai risinātu šos jautājumus, ir nepieciešams novatoriskas pētniecības darba nepārtrauktība.
***
Saistītais raksts: COVID-19: Apvienotajā Karalistē sākas “neitralizējošo antivielu” izmēģinājumi
***
Norādes:
- Elena S un Sanjuán R., 2005. RNS augstu mutāciju ātruma adaptīvā vērtība vīrusi: cēloņu nošķiršana no sekām. ASM Viroloģijas žurnāls. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005
- Bębenek A. un Ziuzia-Graczyk I., 2018. DNS replikācijas precizitāte — korektūras jautājums. Pašreizējā ģenētika. 2018. gads; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1
- Pachetti M., Marini B. et al., 2020. Jaunie SARS-CoV-2 mutāciju karstie punkti ietver jaunu no RNS atkarīgo RNS polimerāzes variantu. Journal of Translational Medicine, 18. sējums, raksta numurs: 179 (2020). Publicēts: 22. gada 2020. aprīlī. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6
- Liu Y., Kuo R. un Shih H., 2020. COVID-19: pirmā dokumentētā koronavīrusa pandēmija vēsturē. Biomedicīnas žurnāls. 43. sējums, 4. izdevums, 2020. gada augusts, 328.–333. lpp. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007
- Munnink B., Sikkema R. et al., 2020. SARS-CoV-2 pārnešana ūdeļu fermās starp cilvēkiem un ūdelēm un atpakaļ uz cilvēkiem. Zinātne, 10. gada 2020. novembris: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901
- Li Y., Chi W. et al., 2020. Koronavīrusa vakcīnas izstrāde: no SARS un MERS līdz COVID-19. Journal of Biomedical Science, 27. sējums, raksta numurs: 104 (2020). Publicēšanas datums: 20. gada 2020. decembris. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2
- Krammer F., 2020. SARS-CoV-2 vakcīnas izstrādes stadijā. Daba 586. sējums, 516.–527. lpp.(2020). Publicēts: 23. gada 2020. septembrī. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3
- Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Drift variantu parādīšanās, kas var ietekmēt Covid-19 vakcīnas izstrādi un antivielu ārstēšanu. Patogēni 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324
- BMJ 2020. Ziņu brīfings. Covid-19: Apvienotajā Karalistē konstatēts jauns koronavīrusa variants. Publicēts 16. gada 2020. decembrī. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857
- Renn A., Fu Y. et al., 2020. Auglīgs neitralizējošu antivielu cauruļvads rada cerību uzveikt SARS-Cov-2. Farmakoloģijas zinātņu tendences. 41. sējums, 11. izdevums, 2020. gada novembris, 815.–829. lpp. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004
- Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neitralizējošās monoklonālās antivielas: klīniskais cauruļvads. mAbs, 12. gada 2020. sējums — 1. izdevums. Publicēts tiešsaistē: 15. gada 2020. decembris. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149
***
