T MPRSS2 ir svarīgs zāļu mērķis pretvīrusu zāļu izstrādei pret COVID-19. MM3122 ir vadošais kandidāts, kas ir uzrādījis daudzsološus rezultātus in vitro un dzīvnieku modeļos.
Hants cer atklāt jaunas pretvīrusu zāles pret COVID-19, slimību, kas pēdējo 2 gadu laikā ir radījusi postījumus un ir sagrāvusi vairāku pasaules valstu ekonomiku. Gan ACE2 receptors, gan 2. tipa transmembrānas serīna proteāzes (TMPRSS2) ir lieliski mērķi zāļu atklāšanai, jo tie abi veicina vīrusa iekļūšanu plaušu epitēlija šūnās1 . SARS-CoV-2 vīrusu receptoru saistošais domēns (RBD) piestiprinās pie ACE2 receptora, un TMPRSS2 proteīns palīdz sašķelt vīrusa smailes (S) proteīnu, tādējādi uzsākot vīrusa iekļūšanu, kā arī palīdz izkļūt no imūnsistēmas2 . Šajā pārskata rakstā galvenā uzmanība tiks pievērsta TMPRSS2 lomai un ekspresijai cilvēku populācijā un tam, kāpēc tas ir pievilcīgs terapeitiskais mērķis inhibitoru un MM31223 , jaunu zāļu , kas darbojas kā TMPRSS2 inhibitors, izstrādei .
TMPRSS2 pieder pie serīna proteāžu saimes un ir atbildīgs par vairākiem patoloģiskiem un fizioloģiskiem procesiem, kas notiek cilvēka organismā. TMPRSS2 šķeļ un aktivizē SARS-CoV-2 smailes proteīnu membrānas saplūšanas laikā, tādējādi palielinot vīrusa iekļūšanu saimniekšūnās. Pētījumi ir saistījuši TMPRSS2 ģenētiskās atšķirības, dzimumu atšķirības un ekspresijas modeļus ar COVID-19 slimības uzņēmību un smagumu. Ir pierādīts, ka TMPRSS2 aktivitāte Itālijas populācijā bija augstāka nekā Austrumāzijas un Eiropas populācijā, kas izraisīja augstāku mirstības pakāpi un COVID-19 slimības smagumu Itālijā4 . Turklāt TMPRSS2 ekspresija palielinās līdz ar vecumu, kas padara vecāka gadagājuma cilvēkus neaizsargātākus pret COVID-195 . Cits pētījums parādīja, ka augstāks testosterona līmenis ir saistīts ar paaugstinātu TMPRSS2 ekspresiju1 , tādējādi padarot vīriešu populāciju neaizsargātāku pret COVID-19 salīdzinājumā ar vecāka gadagājuma sievietēm. Augstāka TMPRSS2 ekspresija ir saistīta ar prostatas vēža attīstību vīriešiem6.
MM3122 izstrāde balstījās uz racionālu strukturālu zāļu dizainu. Tas pieder pie savienojumu klases, kas pazīstama kā ketobenzotiazoli, kuriem ir strukturāla atšķirība un kuri uzrāda uzlabotu aktivitāti salīdzinājumā ar esošajiem zināmajiem inhibitoriem, piemēram, Camostat un Nafamostat. MM3122 IC50 (puse no maksimālās inhibējošās koncentrācijas) bija 340 pM (pikomolāri) pret rekombinantā veidā ekspresētu TMPRSS2 proteīnu un EC50 bija 74 nM, inhibējot SARS-CoV-2 vīrusa izraisītos citopātiskos efektus Calu-3 šūnās3 . Pamatojoties uz pētījumiem ar pelēm, MM3122 uzrāda izcilu vielmaiņas stabilitāti un drošību, un tā pusperiods plazmā ir 8.6 stundas un plaušu audos - 7.5 stundas. Šīs īpašības, kā arī tā efektivitāte in vitro, padara MM3122 par piemērotu kandidātu tālākai in vivo novērtēšanai, tādējādi radot daudzsološas zāles COVID-19 ārstēšanai.
***
Norādes:
- Sejeds Alinagi S, Mehrtaks M, MohsseniPour, M un citi. 2021. Genētiskā uzņēmība pret COVID-19: sistemātisks pašreizējo pierādījumu pārskats. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C un citi. 2020. gads. SARS-CoV-2 šūnu ievadīšanas mehānismi. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020. gada maijs, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahonijs M. un citi 2021. gads. Jauna TMPRSS2 inhibitoru klase spēcīgi bloķē SARS-CoV-2 un MERS-CoV vīrusu iekļūšanu un aizsargā cilvēka epitēlija plaušu šūnas. PNAS 26. gada 2021. oktobris 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Ģenētisko variantu un gēnu ekspresijas loma Covid-19 uzņēmībā un smagumā. Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Pens Dž., Suns Dž., Džao Dž et al. 2021. Vecuma un dzimuma atšķirības ACE2 un TMPRSS2 izpausmēs mutes epitēlija šūnās. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “Pārskats par TMPRSS2, serīna proteāzes, kas atbild par SARS-CoV-2 smaile proteīna aktivāciju, ekspresiju, patoloģiskajām lomām un inhibīciju”, Scientifica, sēj. . 2021, raksta ID 2706789, 9 lapas, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
