TMPRSS2 ir svarīgs narkotiku mērķis, lai izstrādātu pretvīrusu zāles pret COVID-19. MM3122 ir vadošais kandidāts, kas uzrādījis daudzsološus rezultātus in vitro un dzīvnieku modeļos.
Medības meklē romānu pretvīrusu narkotikas pret COVID-19, slimību, kas pēdējo 2 gadu laikā ir radījusi postījumus un ir sagrāvusi vairāku pasaules valstu ekonomiku. ACE2 receptors un 2. tipa transmembrānas serīna proteāzes (TMPRSS2) ir lieliski mērķi zāļu atklāšanai, jo abas veicina vīrusa iekļūšanu plaušu epitēlija šūnās.1. Receptoru saistošais domēns (RBD). SARS-CoV-2 vīrusi piesaistās ACE2 receptoriem, un TMPRSS2 proteīns palīdz šķelt vīrusa smaile (S) proteīnu, tādējādi ierosinot vīrusa iekļūšanu, kā arī palīdz izkļūt no imūnsistēmas2. Šajā pārskata rakstā galvenā uzmanība tiks pievērsta TMPRSS2 lomai un izpausmei cilvēku populācijā un tam, kāpēc tas ir pievilcīgs terapeitiskais mērķis inhibitoru izstrādei un MM3122 attīstībai.3, novele zāles kas darbojas kā TMPRSS2 inhibitors.
TMPRSS2 pieder serīna proteāžu saimes pārstāvim un ir atbildīgs par vairākiem patoloģiskiem un fizioloģiskiem procesiem, kas notiek cilvēka organismā. TMPRSS2 šķeļ un aktivizē SARS-CoV-2 Spike proteīnu membrānas saplūšanas laikā, tādējādi veicinot vīrusa iekļūšanu saimniekšūnās. Pētījumi ir saistījuši TMPRSS2 ģenētiskās atšķirības, dzimumu atšķirības un izpausmes modeļus ar jutību un smagumu. Covid-19 slimība. Ir pierādīts, ka TMPRSS2 aktivitāte bija augstāka Itālijas iedzīvotājiem nekā Austrumāzijas un Eiropas līdziniekiem, kas izraisīja augstāku mirstības pakāpi un Covid-19 slimības smagumu Itālijā.4. Turklāt TMPRSS2 izpausme palielinās līdz ar vecumu, kas padara vecāka gadagājuma cilvēkus neaizsargātākus pret COVID-195. Cits pētījums parādīja, ka augstāks testosterona līmenis ir saistīts ar palielinātu TMPRSS2 ekspresiju1, tādējādi padarot vīriešu populāciju neaizsargātāku pret COVID-19 pretstatā vecāka gadagājuma sievietēm. Augstāka TMPRSS2 ekspresija ir saistīta ar prostatas vēža attīstību vīriešiem6.
MM3122 izstrāde balstījās uz racionālu strukturālu pamatojumu zāles dizains. Tas pieder savienojumu klasei, kas pazīstama kā ketobenzotiazoli, kas ir strukturāli atšķirīgi un uzrāda labāku aktivitāti salīdzinājumā ar esošajiem zināmajiem inhibitoriem, piemēram, Camostat un Nafamostat. MM3122 bija IC50 (puse no maksimālās inhibējošās koncentrācijas) 340 pM (pikomolāri) pret rekombinanti ekspresētu TMPRSS2 proteīnu un EK50 74 nM, inhibējot SARS-CoV-2 vīrusa izraisīto citopātisko iedarbību Calu-3 šūnās3. Pamatojoties uz pētījumiem ar pelēm, MM3122 uzrāda izcilu vielmaiņas stabilitāti un drošību, un tā pussabrukšanas periods plazmā ir 8.6, 7.5 h un plaušu audos 3122, XNUMX h. Šīs īpašības, kā arī tā efektivitāte in vitro, padara MMXNUMX par piemērotu kandidātu turpmākai darbībai in vivo novērtēšanu, tādējādi radot daudzsološu medikamentu COVID-19 ārstēšanai.
***
Norādes:
- Sejeds Alinagi S, Mehrtaks M, MohsseniPour, M un citi. 2021. Genētiskā uzņēmība pret COVID-19: sistemātisks pašreizējo pierādījumu pārskats. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C un citi. 2020. gads. SARS-CoV-2 šūnu ievadīšanas mehānismi. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020. gada maijs, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahonijs M. un citi 2021. gads. Jauna TMPRSS2 inhibitoru klase spēcīgi bloķē SARS-CoV-2 un MERS-CoV vīrusu iekļūšanu un aizsargā cilvēka epitēlija plaušu šūnas. PNAS 26. gada 2021. oktobris 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Ģenētisko variantu un gēnu ekspresijas loma Covid-19 uzņēmībā un smagumā. Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Pens Dž., Suns Dž., Džao Dž et al. 2021. Vecuma un dzimuma atšķirības ACE2 un TMPRSS2 izpausmēs mutes epitēlija šūnās. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “Pārskats par TMPRSS2, serīna proteāzes, kas atbild par SARS-CoV-2 smaile proteīna aktivāciju, ekspresiju, patoloģiskajām lomām un inhibīciju”, Scientifica, sēj. . 2021, raksta ID 2706789, 9 lapas, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
