Vai Merck Molnupiravir un Pfizer Paxlovid, divas jaunas pretvīrusu zāles pret COVID-19 varētu paātrināt pandēmijas beigas?

Molnupiravirs, pasaulē pirmās perorālās zāles (apstiprinājusi MHRA, Apvienotā Karaliste) pret COVID-19 kopā ar gaidāmajām zālēm, piemēram, Paxlovid un ilgstošu vakcināciju, ir radījis cerības, ka COVID-19 pandēmija drīz beigsies, atgriezt dzīvi normālā stāvoklī. Molnupiravirs (Lagevrio) ir plaša spektra zāles, kas tās darbības mehānisma dēļ ir efektīvas pret virkni koronavīrusu, tostarp GOS (problēmas variantus). Šo perorālo zāļu galvenās priekšrocības ir tādas, ka tās samazina hospitalizācijas intensīvās aprūpes izmaksas (jo tās var lietot iekšķīgi nehospitalizācijas apstākļos), tādējādi samazinot slogu veselības aprūpes sistēmai un resursiem, aptur slimības klīnisko progresēšanu līdz smaguma pakāpei. tiek lietoti savlaicīgi (piecu dienu laikā pēc slimības sākuma) un novērš nāves gadījumus, un tie ir efektīvi pret dažādiem koronavīrusiem, tostarp GOS. 

Covid-19 pandēmija kopš 5. gada marta ir prasījusi vairāk nekā 2020 miljonus dzīvību, ar vairāk nekā 252 miljoniem gadījumu visā pasaulē, un tā ir radījusi nepieredzētu finansiālu un ekonomisku slogu.  

Vakcīnu ārkārtas atļaujas ieviešana kopā ar ļoti masīvu vakcināciju ir ievērojami samazinājusi mirstību līdz aptuveni 10% no pirmsvakcinācijas laikā novērotās. Tomēr šķiet, ka pandēmija ne tuvu nav beigusies, kā tas izriet no I tabulā minētajiem datiem.  

I tabula. Pašreizējais mirstības stāvoklis salīdzinājumā ar jauno Covid-19 gadījumu skaitu salīdzinājumā ar vakcinētajiem iedzīvotājiem 

Patlaban šķiet, ka vairākas valstis atrodas trešā viļņa spārnos. Covid-19 gadījumi visā Eiropā ir sākuši sasniegt rekordaugstu līmeni, padarot reģionu par pandēmijas epicentru. Pēdējo pāris nedēļu laikā Eiropā un Centrālāzijā COVID-6 gadījumu skaits palielinājies attiecīgi par 12% un 19%. Pēdējā mēneša laikā reģionā ir saskārusies ar vairāk nekā 55% jaunu Covid-19 gadījumu skaita pieaugumu, kas veido 59% no visiem gadījumiem pasaulē un 48% no ziņotajiem nāves gadījumiem.¹ Situācija Centrāleiropas un Austrumeiropas valstīs, piemēram, Rumānijā, Bulgārijā, Ukrainā uc, ir vēl sarežģītāka, jo vakcinācijas līmenis ir zems salīdzinājumā ar Rietumeiropu.  

Situācija ASV nebūt nav apmierinoša. Ķīnā plašsaziņas līdzekļi ziņo par Pekinas norobežošanu kā piesardzību pret uzliesmojumiem vairākās valsts provincēs. Neatkarīgi no sasniegtā vakcinācijas līmeņa, ja šīs pašreizējās tendences liecina par kaut ko liecina, šķiet, ka nav garantijas, ka pārējos pasaules reģionos nebūs līdzīga situācija, kādu mēs šobrīd redzam Eiropā un Vidusāzijā. tuvākajā pārskatāmā nākotnē. 

Ņemot to vērā, nesenie paziņojumi par iepriecinošiem klīnisko pētījumu rezultātiem divām jaunajām pretvīrusu tabletēm (Merck's Molnupiravir un Pfizer's Paxlovid) pret COVID-19 un sekojošā Molnupiravira ātrā apstiprināšana Apvienotajā Karalistē kļūst arvien nozīmīgāki kā jauna, iekšķīgi pieejama otrā līnija. aizsardzība (pēc vakcinācijas) nesen diagnosticētiem gadījumiem pret slimības simptomu progresēšanu, tādējādi novēršot nepieciešamību pēc hospitalizācijas vai pat nāves.  

Pašreizējās pieejas pandēmijas pārvarēšanai  

Koronavīrusiem replikācijas laikā ir ārkārtīgi augsts kļūdu līmenis (to polimerāžu korektūras nukleāzes aktivitātes trūkuma dēļ), kas paliek nekoriģēti un uzkrājas, lai darbotos kā variāciju avots. Jo vairāk transmisijas, jo vairāk replikācijas kļūdu un mutāciju uzkrāšanās genomā, kas noved pie jaunu variantu evolūcijas. Līdz ar to sociālie ierobežojumi transmisijas ierobežošanai ir svarīgi jaunu gadījumu novēršanai, kā arī jaunu variantu evolūcijas novēršanai. Līdz šim vakcinācija ir izrādījusi lielu solījumu slimības simptomu novēršanā un progresēšanas līdz smagumam, kas prasa hospitalizāciju. Valstīs ar augstu vakcinācijas līmeni, piemēram, Apvienotajā Karalistē, mirstības rādītāji ir samazinājušies līdz aptuveni 10% no tā, kas tika novērots iepriekšējos viļņos. Tomēr lielai daļai cilvēku ir nepieciešama hospitalizācija.  

Viegliem līdz smagiem gadījumiem ir izmēģinātas dažādas pieejas. Vidēji smagos gadījumos nepieciešams skābekļa atbalsts, savukārt smagos gadījumos nepieciešama intubācija ar intensīvu aprūpi. Deksametazons ir atzīts par visrentablāko smagos hospitalizācijas gadījumos. Pretvīrusu līdzeklis Remdesivir šķiet efektīvs, bet dārgs, un tāpēc maz ticams, ka tā būs rentabla Covid-19 ārstēšana.².  

II tabula. Covid-19 zāļu klasifikācija, pamatojoties uz darbības mehānismu

Covid-19 pretvīrusu līdzekļi ir iedalīti trīs grupās (skatiet II tabulas 1. punktu). Pirmā grupa sastāv no tādām zālēm kā Umifenovir (pašlaik lieto gripas ārstēšanai Krievijā un Ķīnā), kas kavē vīrusa iekļūšanu cilvēka šūnās, bet otro grupu veido vīrusa RNS inhibitori, piemēram, Remdesivir, Favipiravir un Molnupiravir, darbojas kā konkurētspējīgi nukleozīdu analogi. izraisīt vairākas nonsense mutācijas (RNS mutaģenēze), tādējādi traucējot vīrusa replikāciju. Trešā grupa ir vīrusu proteāzes inhibitori, piemēram, lopinavirs/ritonavīrs, PF-07321332 un PF-07304814, kas bloķē vīrusa proteāzes enzīmu, tādējādi liedzot vīrusiem jaunu vīrusu veidošanos, tādējādi samazinot vīrusu slodzi.  

Neraugoties uz vairākām iepriekšējām gripas epidēmiju epizodēm un diviem neseniem koronavīrusa uzliesmojumiem (2003. gada uzliesmojums Ķīnā, kas saistīts ar SARS-CoV un MERS uzliesmojumu 2012. gadā), dienasgaismu bija redzējusi tikai viena pretvīrusu zāle (Remdesivir), un tā varētu būt no dažām. palīdzēt pašreizējās pandēmijas gadījumā, lai gan sākotnēji tā tika izstrādāta C hepatīta un Ebolas vīrusa ārstēšanai. Remdesivir palīdzēja ārstēt Covid-19 pacientus ar smagiem simptomiem slimnīcas apstākļos, taču tas ir ļoti dārgs un tāpēc nepadara par pieejamu izmaksu ziņā efektīvu ārstēšanu. 

Stundas nepieciešamība ir zāles, kas varētu apturēt jauno COVID-19 gadījumu klīnisko progresēšanu no bez simptomiem līdz viegliem līdz vidēji smagiem vai smagiem, tādējādi samazinot nepieciešamību pēc hospitalizācijas un novēršot ar COVID saistītus nāves gadījumus.  

Molnupiravirs un PF-07321332, abas pretvīrusu zāles, ir daudzsološas, lai apturētu asimptomātisku vai vieglu gadījumu klīnisko progresēšanu.  

Koronavīrusi sava RNS genoma replikācijai un transkripcijai izmanto no RNS atkarīgu RNS polimerāzi (RdRp), kas padara RdRp par svarīgu pretvīrusu zāļu mērķi pret koronavīrusiem.⁴.  

Molnupiravirs, vīrusa RNS polimerāzes inhibitors, konkurētspējīgs nukleozīdu analogs vīrusa RNS atkarīgā RNS polimerāzē, izraisot vairākas bezjūtas mutācijas, inducē RNS mutaģenēzi. Tas palielina vīrusu RNS mutāciju biežumu un pasliktina SARS-CoV-2 replikāciju. Tas kavē vīrusa replikāciju, izmantojot mehānismu, kas pazīstams kā "nāvējoša mutaģenēze". Molnupiravirs izjauc SARS-CoV-2 genoma replikācijas precizitāti un novērš vīrusa izplatīšanos, veicinot kļūdu uzkrāšanos procesā, ko dēvē par "kļūdas katastrofu" ^4,5.  

Molnupiravirs, ko izstrādājuši Ridžbeka terapijā un MSD (Merck) ar tirdzniecības nosaukumu Lagevrio, ir ß-D-N4-hidroksicitidīna priekšzāles, un ir pierādīts, ka tas 100,000 XNUMX reižu samazina vīrusa replikāciju pelēm, kurām ir cilvēka plaušu audi.⁶. Seskiem molnupiravirs ne tikai mazināja simptomus, bet arī izraisīja nulles vīrusa pārnešanu 24 stundu laikā⁶. Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā “First-in-Human”, kura mērķis bija novērtēt zāļu drošumu, panesamību un farmakokinētiku pēc perorālas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem, molnupiravirs bija labi panesams, bez nozīmīgiem blakusparādībām. no 130 priekšmetiem^7,8. 2./3. fāzes klīniskajos pētījumos tika konstatēts, ka Lagevrio par 19% samazina hospitalizācijas vai nāves risku pieaugušajiem, kuri nav hospitalizēti riska grupā ar vieglu vai vidēji smagu COVID-50.⁹. Tādējādi Lagevrio ir pasaulē pirmais apstiprinātais pretvīrusu līdzeklis, ko var lietot iekšķīgi, nevis intravenozi. Tas ir svarīgi, jo to var ievadīt ārpus slimnīcas apstākļos, pirms Covid-19 ir progresējusi līdz smagai stadijai. Tas jālieto pēc iespējas ātrāk pēc pozitīva COVID-19 testa un piecu dienu laikā pēc simptomu parādīšanās. Tomēr to nevar uzskatīt par vakcinācijas aizstājēju, tāpēc vakcinācijas centieni ir jāturpina. 

No otras puses, Paxlovid (PF-07321332) darbojas, inhibējot vīrusa proteāzes SARS-CoV-2-3CL proteāzi, enzīmu, kas koronavīrusam ir jāreplicē. To lieto atsevišķi vai kombinācijā ar mazas devas ritonavīru.  

Ritonavīrs ir HIV proteāzes inhibitors, ko parasti lieto kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem kā daļu no ļoti aktīvas HIV pretretrovīrusu terapijas, jo tas kavē partnera zāļu metabolismu aknās.  

Pamatojoties uz 2./3. fāzes EPIC-HR (proteāzes inhibīcijas novērtējums COVID-19 augsta riska pacientiem) starpposma analīzi.¹⁰ Randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar COVID-19 nehospitalizētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem ir augsts risks progresēt līdz smagai slimībai, Paxlovid uzrādīja par 89% mazāku ar COVID-19 saistītu hospitalizācijas vai nāves risku, salīdzinot ar placebo pacientiem. jāārstē trīs dienu laikā pēc simptomu parādīšanās. Ar Paxlovid saistītās nevēlamās blakusparādības bija salīdzināmas ar placebo un ļoti vieglas intensitātes. 

Vēl viena Paxlovid priekšrocība ir tā, ka tas demonstrēja spēcīgu pretvīrusu aktivitāti in vitro pret cirkulējošiem riska variantiem (GOS), kā arī citiem zināmiem koronavīrusiem. Tādējādi Paxlovid var tikt izmantots kā terapeitisks līdzeklis vairāku veidu koronavīrusu infekcijām.  

Nepaies ilgs laiks, kad mēs redzēsim Paxlovid apstiprinājumu, kā arī terapeitisko līdzekli cīņā pret COVID-19. 

Kamēr Molnupiravir ir nukleozīdu analogs, kas traucē vīrusa RNS replikāciju, Paxlovid ir 3CL proteāzes inhibitors, kas ir enzīms, kas nepieciešams koronavīrusa replikācijai. 

Galvenie jautājumi, kas izvirzīti par abām šīm perorālajām pretvīrusu zālēm, būs par to efektivitāti, drošību, vai tie darbosies pret esošajiem un gaidāmajiem variantiem, rezistences veidošanos pret šīm zālēm un to pieejamību nabadzīgākajām valstīm.¹¹. Lai gan Molnupiravir un Paxlovid labi sniedz atbildes uz pirmajiem trim jautājumiem, būs svarīgi analizēt cilvēkus, kuri nereaģē ne uz vienu no zālēm, lai izslēgtu vīrusu rezistenci, kā arī uzraudzīt cilvēkus ar vāju imūnsistēmu un viņiem tiek ievadītas šīs zāles. zāles COVID-19 ārstēšanai. Papildus vīrusu rezistencei šo zāļu pieejamība trešās pasaules valstīm radīs lielus draudus pandēmijas mazināšanai, jo šīs valstis, iespējams, nevarēs atļauties to pašu, piemēram, ārstēšana ar Molnupiraviru vienam pacientam maksā 700 USD, kamēr Paxlovid joprojām ir līdz šim. būt redzamam, bet var atrasties tajā pašā bumbu parkā. Vēl viens izaicinājums varētu būt tas, ka bagātākās un pārtikušās valstis var sākt uzkrāt devas saviem iedzīvotājiem, apgrūtinot piekļuvi visiem. Pat ja šīs zāles (molnupiravirs) padarītu pieejamas nabadzīgākām valstīm, tām var nebūt diagnostikas spējas, lai ārstētu pacientus ar molnupiraviru agrīnā slimības gaitā, kad ārstēšana varētu būt visefektīvākā.¹². 

Tomēr šķiet, ka šīm divām jaunajām pretvīrusu zālēm ir milzīgs potenciāls COVID-19 ārstēšanā, un tās var palīdzēt drīzumā paātrināt pandēmijas beigas, atstājot COVID-19 kā endēmisku slimību ar nelielām sekām. 

***

Norādes:  

1. PVO Eiropa 2021. Paziņojums — atjauninājums par COVID-19: Eiropa un Centrālāzija atkal ir pandēmijas epicentrā. Publicēts 4. gada 2021. novembrī. Pieejams tiešsaistē šeit  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Vidēji smagas vai smagas elpceļu slimības COVID-19 ārstēšana: izmaksu un lietderības analīze. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Covid-19 pretvīrusu ārstēšana: atjauninājums. Turk J Med Sci. 2021. gada 15. augusts. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Molnupiravira izraisītas SARS-CoV-2 mutaģenēzes mehānisms. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Publicēts: 11. gada 2021. augustā. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravirs: katastrofas kodēšana. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Publicēts: 13. gada 2021. septembrī. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: A Game Changing Peroral Pill for Treatment of Covid-19. Zinātniskais eiropietis. Publicēts 5. gada 2021. maijā. Pieejams tiešsaistē: http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Gleznotājs W., Holmans W. et al, 2021. Molnupiravira, jauna plaša spektra perorāla pretvīrusu līdzekļa ar aktivitāti pret SARS-CoV-2, drošība, panesamība un farmakokinētika. Pretmikrobu līdzekļi un ķīmijterapija. Publicēts tiešsaistē 19. gada 2021. aprīlī. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, pirmais cilvēka pētījums, kas izstrādāts, lai novērtētu EIDD-2801 drošību, panesamību un farmakokinētiku pēc perorālas ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem. Sponsors: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikators: NCT04392219. Pieejams tiešsaistē plkst https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Skatīts 20. gada 2021. aprīlī. 

9. Apvienotās Karalistes valdība 2021. gada. Paziņojums presei — pirmais perorālais pretvīrusu līdzeklis pret COVID-19, Lagevrio (molnupiravirs), ko apstiprinājusi MHRA. Publicēts 4. gada 2021. novembrī. Pieejams tiešsaistē vietnē https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Jaunumi — Pfizer jaunais COVID-19 perorālās pretvīrusu ārstēšanas kandidāts samazināja hospitalizācijas vai nāves risku par 89% EPIC-HR pētījuma 2./3. fāzes starpposma analīzē. Publicēts 05. gada 2021. novembrī. Pieejams tiešsaistē šeit 

11. Ledford H., 2021. Covid pretvīrusu tabletes: ko zinātnieki joprojām vēlas uzzināt. Dabas ziņu skaidrotājs. Publicēts 10. gada 2021. novembrī. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Kā pretvīrusu tablete molnupiravirs guva panākumus COVID narkotiku medībās. Dabas ziņas. Publicēts 08. gada 2021. oktobrī. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***