Jūsu darbs IR Klientu apkalpošana Cilvēka Genoms Project revealed that ~1-2% of our Genoma makes functional proteins while the role of the remaining 98-99% remains enigmatic. Researchers have tried to uncover the mysteries surrounding the same and this article throws light on our understanding of its role and implications for cilvēka veselība un slimības.
From the time the Cilvēka Genoms Project (HGP) was completed in April 20031, it was thought that by knowing the entire sequence of cilvēka genome which consists of 3 billion base pairs or ‘pair of letters’, Genoma will be an open book using which researchers would be able to pin point exactly how a complex organism as a cilvēka being works which will eventually lead to finding our predispositions to various kinds of diseases, enhance our understanding of why disease occurs and finding cure for them as well. However, the situation became very perplexed when the scientists were only able to decipher only a part of it (only ~1-2%) which makes functional proteins that decide our phenotypic existence. The role of 1-2% of the DNA to make functional proteins follows the central dogma of molecular biology which states that DNA is first copied to make RNA, especially mRNA by a process called transcription followed by production of protein by mRNA by translation. In the language of the molecular biologist, this 1-2% of the cilvēka Genoma codes for functional proteins. The remaining 98-99% is referred to as ‘junk DNA’ or ‘dark jautājums’ which does not produce any of the functional proteins mentioned above and is carried as a ‘baggage’ every time a cilvēka being is born. In order to understand the role of the remaining 98-99% of the Genoma, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) project2 was launched in September 2003 by the National Cilvēka Genoms Research Institute (NHGRI).
The ENCODE project findings have revealed that majority of the dark jautājums’’ comprises of noncoding DNA sequences that function as essential regulatory elements by turning genes on and off in different type of cells and at different points in time. The spatial and temporal actions of these regulatory sequences is still not completely clear, as some of these (regulatory elements) are located very far away from the gene they act upon while in other cases they may be close together.
The composition of some of the regions of cilvēka Genoma was known even before the launch of the Cilvēka Genoms Project in that ~8% of the cilvēka Genoma is derived from viral genomi embedded in our DNA as cilvēka endogenous retroviruses (HERVs)3. These HERVs have been implicated in providing innate immunity to cilvēki by acting as regulatory elements for genes that control immune function. The functional significance of the this 8% was corroborated by the findings of the ENCODE project which suggested that majority of the ‘dark jautājums functions as regulatory elements.
In addition to the ENCODE project findings, a vast amount of research data is available from the past two decades suggesting a plausible regulatory and developmental role for the ‘dark jautājums’. Using Genoms-wide association studies (GWAS), it has been identified that majority of the noncoding regions of DNA are associated with common diseases and traits4 un atšķirības šajos reģionos darbojas, lai regulētu daudzu sarežģītu slimību, piemēram, vēža, sirds slimību, smadzeņu darbības traucējumu, aptaukošanās un citu, rašanos un smagumu.5,6. GWAS pētījumi arī atklāja, ka lielākā daļa no šīm nekodējošām DNS sekvencēm genomā tiek transkribētas (no DNS tiek pārveidotas par RNS, bet netiek translētas) nekodējošās RNS un to regulēšanas traucējumi izraisa diferenciālu slimību izraisošu ietekmi.7. Tas liecina par nekodējošu RNS spēju spēlēt regulējošu lomu slimības attīstībā8.
Turklāt daļa tumšās vielas paliek kā nekodējoša DNS un regulējoši funkcionē kā pastiprinātāji. Kā norāda vārds, šie pastiprinātāji darbojas, uzlabojot (palielinot) noteiktu proteīnu ekspresiju šūnā. Tas ir pierādīts nesenā pētījumā, kurā nekodējoša DNS reģiona pastiprinātāja iedarbība padara pacientus uzņēmīgus pret sarežģītām autoimūnām un alerģiskām slimībām, piemēram, iekaisīgu zarnu slimību.9,10, tādējādi radot jaunu potenciālu terapeitisku mērķi iekaisuma slimību ārstēšanai. "Tumšās vielas" pastiprinātāji ir saistīti arī ar smadzeņu attīstību, kur pētījumi ar pelēm ir parādījuši, ka šo reģionu dzēšana izraisa smadzeņu attīstības novirzes.11,12. Šie pētījumi varētu palīdzēt mums labāk izprast sarežģītas neiroloģiskās slimības, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimības. Ir pierādīts, ka "tumšajai vielai" ir nozīme asins vēža attīstībā13 piemēram, hroniska mielocītiskā leikēmija (HML) un hroniska limfoleikoze (HLL).
Thus, ‘dark matter’ represents an important part of the cilvēka Genoma than previously realised and has directly influences cilvēka veselība by playing a regulatory role in the development and onset of cilvēka diseases as described above.
Does that mean that the entire ‘dark matter’ is either transcribed into non-coding RNAs or play an enhancer role as non-coding DNA by acting as regulatory elements associated with predisposition, onset and variations in the various diseases inflicting cilvēki? The studies performed till now show a strong preponderance for the same and more research in the coming years will help us exactly delineate the function of the entire ‘dark matter’, that will lead to identification of novel targets in the hope of finding cure to the debilitating diseases that inflict the human race.
***
Norādes:
1. “Human Genome Project Completion: Frequently Asked Questions”. National Human Genoms Research Institute (NHGRI). Available online at https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Skatīts 17. gada 2020. maijā.
2. Smith D., 2017. Noslēpumainais 98%: Zinātnieki vēlas izgaismot "tumšo genomu". Pieejams tiešsaistē plkst https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Skatīts 17. gada 2020. maijā.
3. Soni R., 2020. Cilvēki un vīrusi: īsa to sarežģīto attiecību vēsture un ietekme uz Covid-19. Scientific European Publicēts 08. gada 2020. maijā. Pieejams tiešsaistē vietnē https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Skatīts 18. gada 2020. maijā.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E u.c. Sistemātiska parasto slimību izraisīto izmaiņu lokalizācija regulējošā DNS. Zinātne. 2012. gada 7. septembris; 337(6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Publicēto genoma mēroga asociācijas pētījumu katalogs. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al, 2009. Genoma mēroga asociācijas lokusu iespējamās etioloģiskās un funkcionālās sekas cilvēka slimībām un iezīmēm. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. Sentlorāns G, Vjatkins Y un Kapranovs P. Tumšās vielas RNS izgaismo genoma mēroga asociācijas pētījumu mīklu. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Genomiskas “tumšās vielas” lomas atklāšana cilvēku slimībās. J Clin Invest. 2012. gads;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babrahama institūts 2020. Atklājot, kā genoma “tumšās vielas” reģioni ietekmē iekaisuma slimības. Publicēts 13. gada 2020. maijā. Pieejams tiešsaistē vietnē https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Skatīts 14. gada 2020. maijā.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Distālais pastiprinātājs riska lokusā 11q13.5 veicina kolīta nomākšanu ar Treg šūnām. Daba (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Normālai attīstībai nepieciešami īpaši konservēti pastiprinātāji. 172. šūna, 3. izdevums, P491-499.E15, 25. gada 2018. janvāris. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. “Tumšās vielas” DNS ietekmē smadzeņu attīstību DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Tumšās matērijas nozīme: izsmalcinātu asins vēža izšķiršana, izmantojot tumšāko DNS DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
