The Cilvēka Genoms Projekts atklāja, ka ~1-2% no mūsu Genoma veido funkcionālus proteīnus, bet atlikušo 98-99% loma joprojām ir mīklaina. Pētnieki ir mēģinājuši atklāt noslēpumus, kas saistīti ar to pašu, un šis raksts atklāj mūsu izpratni par tā lomu un ietekmi uz cilvēka veselība un slimības.
Kopš tā laika Cilvēka Genoms Projekts (HGP) tika pabeigts 2003. gada aprīlī1, tika uzskatīts, ka, zinot visu secību cilvēka genoms, kas sastāv no 3 miljardiem bāzes pāru jeb “burtu pāra”, Genoma būs atvērta grāmata, ar kuras palīdzību pētnieki spēs precīzi noteikt, kā sarežģīts organisms kā a cilvēka ir darbi, kas galu galā novedīs pie mūsu noslieces uz dažāda veida slimībām, uzlabos mūsu izpratni par to, kāpēc slimība rodas, kā arī atrodam zāles pret tām. Tomēr situācija kļuva ļoti mulsinoša, kad zinātnieki spēja atšifrēt tikai daļu no tā (tikai ~ 1-2%), kas veido funkcionālus proteīnus, kas nosaka mūsu fenotipisko eksistenci. 1–2% DNS loma funkcionālu olbaltumvielu veidošanā atbilst molekulārās bioloģijas centrālajai dogmai, kas nosaka, ka vispirms DNS tiek kopēta, lai izveidotu RNS, īpaši mRNS, izmantojot procesu, ko sauc par transkripciju, kam seko proteīna ražošana ar mRNS translācijas ceļā. Molekulārbiologa valodā runājot, šis 1-2% no cilvēka Genoma funkcionālo proteīnu kodi. Atlikušos 98–99% sauc par "nevēlamo DNS" vai "tumšo". jautājumskas neražo nevienu no iepriekš minētajām funkcionālajām olbaltumvielām un tiek pārvadāta kā “bagāža” katru reizi, kad cilvēka dzimst būtne. Lai saprastu atlikušo 98-99% lomu Genoma, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements ) projekts2 2003. gada septembrī uzsāka National Cilvēka Genoms Pētniecības institūts (NHGRI).
Projekta ENCODE secinājumi atklāja, ka lielākā daļa no tumšajiem jautājums'' sastāv no nekodējošām DNS sekvencēm, kas darbojas kā būtiski regulējoši elementi, ieslēdzot un izslēdzot gēnus dažāda veida šūnās un dažādos laika punktos. Šo regulējošo secību telpiskā un laika darbība joprojām nav pilnībā skaidra, jo daži no tiem (regulējošie elementi) atrodas ļoti tālu no gēna, uz kuru tie iedarbojas, savukārt citos gadījumos tie var būt tuvu viens otram.
Dažu reģionu sastāvs cilvēka Genoma bija zināms jau pirms palaišanas Cilvēka Genoms Projekts tajā ~8% no cilvēka Genoma ir iegūts no vīrusu genomi iestrādāts mūsu DNS kā cilvēka endogēnie retrovīrusi (HERV)3. Šie HERV ir saistīti ar iedzimtas imunitātes nodrošināšanu pret cilvēki darbojoties kā regulējoši elementi gēniem, kas kontrolē imūno funkciju. Šo 8% funkcionālo nozīmi apstiprināja ENCODE projekta atklājumi, kas liecināja, ka lielākā daļa "tumšo jautājums darbojas kā regulējoši elementi.
Papildus ENCODE projekta atklājumiem ir pieejams milzīgs daudzums pētījumu datu no pēdējām divām desmitgadēm, kas liecina par ticamu regulējošo un attīstības lomu "tumšajai". jautājums'. Izmantojot Genoms- plaši asociācijas pētījumi (GWAS), ir konstatēts, ka lielākā daļa nekodējošo DNS reģionu ir saistīti ar kopīgām slimībām un iezīmēm4 un atšķirības šajos reģionos darbojas, lai regulētu daudzu sarežģītu slimību, piemēram, vēža, sirds slimību, smadzeņu darbības traucējumu, aptaukošanās un citu, rašanos un smagumu.5,6. GWAS pētījumi arī atklāja, ka lielākā daļa no šīm nekodējošām DNS sekvencēm genomā tiek transkribētas (no DNS tiek pārveidotas par RNS, bet netiek translētas) nekodējošās RNS un to regulēšanas traucējumi izraisa diferenciālu slimību izraisošu ietekmi.7. Tas liecina par nekodējošu RNS spēju spēlēt regulējošu lomu slimības attīstībā8.
Turklāt daļa tumšās vielas paliek kā nekodējoša DNS un regulējoši funkcionē kā pastiprinātāji. Kā norāda vārds, šie pastiprinātāji darbojas, uzlabojot (palielinot) noteiktu proteīnu ekspresiju šūnā. Tas ir pierādīts nesenā pētījumā, kurā nekodējoša DNS reģiona pastiprinātāja iedarbība padara pacientus uzņēmīgus pret sarežģītām autoimūnām un alerģiskām slimībām, piemēram, iekaisīgu zarnu slimību.9,10, tādējādi radot jaunu potenciālu terapeitisku mērķi iekaisuma slimību ārstēšanai. "Tumšās vielas" pastiprinātāji ir saistīti arī ar smadzeņu attīstību, kur pētījumi ar pelēm ir parādījuši, ka šo reģionu dzēšana izraisa smadzeņu attīstības novirzes.11,12. Šie pētījumi varētu palīdzēt mums labāk izprast sarežģītas neiroloģiskās slimības, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimības. Ir pierādīts, ka "tumšajai vielai" ir nozīme asins vēža attīstībā13 piemēram, hroniska mielocītiskā leikēmija (HML) un hroniska limfoleikoze (HLL).
Tādējādi “tumšā viela” ir svarīga daļa cilvēka Genoma nekā iepriekš realizēts, un tam ir tieša ietekme cilvēka veselība spēlējot regulējošu lomu attīstībā un sākumā cilvēka slimības, kā aprakstīts iepriekš.
Vai tas nozīmē, ka visa “tumšā matērija” tiek vai nu pārrakstīta nekodējošās RNS, vai arī tai ir pastiprinātāja loma kā nekodējošai DNS, darbojoties kā regulējoši elementi, kas saistīti ar noslieci, rašanos un dažādu izraisošo slimību variācijām cilvēki? Līdz šim veiktie pētījumi liecina par lielu pārsvaru tam pašam, un turpmākajos gados vairāk pētījumu palīdzēs mums precīzi definēt visas "tumšās matērijas" funkciju, kas novedīs pie jaunu mērķu identificēšanas, cerot atrast zāles pret slimību. novājinošas slimības, kas skar cilvēku rasi.
***
Norādes:
1. “Cilvēka genoma projekta pabeigšana: bieži uzdotie jautājumi”. Nacionālais cilvēks Genoms Pētniecības institūts (NHGRI). Pieejams tiešsaistē plkst https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Skatīts 17. gada 2020. maijā.
2. Smith D., 2017. Noslēpumainais 98%: Zinātnieki vēlas izgaismot "tumšo genomu". Pieejams tiešsaistē plkst https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Skatīts 17. gada 2020. maijā.
3. Soni R., 2020. Cilvēki un vīrusi: īsa to sarežģīto attiecību vēsture un ietekme uz Covid-19. Scientific European Publicēts 08. gada 2020. maijā. Pieejams tiešsaistē vietnē http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Skatīts 18. gada 2020. maijā.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E u.c. Sistemātiska parasto slimību izraisīto izmaiņu lokalizācija regulējošā DNS. Zinātne. 2012. gada 7. septembris; 337(6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Publicēto genoma mēroga asociācijas pētījumu katalogs. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al, 2009. Genoma mēroga asociācijas lokusu iespējamās etioloģiskās un funkcionālās sekas cilvēka slimībām un iezīmēm. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. Sentlorāns G, Vjatkins Y un Kapranovs P. Tumšās vielas RNS izgaismo genoma mēroga asociācijas pētījumu mīklu. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Genomiskas “tumšās vielas” lomas atklāšana cilvēku slimībās. J Clin Invest. 2012. gads;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babrahama institūts 2020. Atklājot, kā genoma “tumšās vielas” reģioni ietekmē iekaisuma slimības. Publicēts 13. gada 2020. maijā. Pieejams tiešsaistē vietnē https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Skatīts 14. gada 2020. maijā.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Distālais pastiprinātājs riska lokusā 11q13.5 veicina kolīta nomākšanu ar Treg šūnām. Daba (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Normālai attīstībai nepieciešami īpaši konservēti pastiprinātāji. 172. šūna, 3. izdevums, P491-499.E15, 25. gada 2018. janvāris. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. “Tumšās vielas” DNS ietekmē smadzeņu attīstību DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Tumšās matērijas nozīme: izsmalcinātu asins vēža izšķiršana, izmantojot tumšāko DNS DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
