Vairāki pētījumi liecina, ka NLRP3 iekaisuma aktivizēšana ir atbildīga par akūtu respiratorā distresa sindromu un/vai akūtu plaušu bojājumu (ARDS/ALI), kas novērots smagi slimiem COVID-19 pacientiem, kas bieži vien izraisa nāvi vairāku orgānu mazspējas dēļ. Tas liecina, ka NLRP3 var spēlēt ļoti nozīmīgu lomu klīniskajā gaitā. Tāpēc ir steidzami jāpārbauda šī hipotēze, lai izpētītu NLRP3 kā iespējamu narkotiku mērķi cīņā pret COVID-19.
Covid-19 slimība ir izraisījusi postījumus visā pasaulē, ietekmējot miljoniem dzīvību un izjaucot visu pasaules ekonomiku. Pētnieki vairākās valstīs strādā pret laiku, lai atrastu līdzekli cīņai pret Covid-19, lai cilvēki varētu ātri izārstēties un atgrieztos normālā stāvoklī. Galvenās pašlaik izmantotās stratēģijas ietver jaunu zāļu izstrādi un esošo zāļu atkārtotu izmantošanu1,2 kuru pamatā ir zāļu mērķi, kas identificēti, pētot vīrusa saimnieka mijiedarbību, mērķējot uz vīrusu proteīniem, lai apturētu vīrusu pavairošanu un vakcīnu attīstību. Sīkāk izprast Covid-19 slimības patoloģiju, izprotot tās darbības mehānismu, var novest pie jaunu zāļu mērķu identificēšanas, ko var izmantot, lai izstrādātu jaunas un pārveidotu esošās narkotikas pret šiem mērķiem.
Lai gan lielākajai daļai (~80%) Covid-19 pacientu attīstās viegls drudzis, klepus, rodas muskuļu sāpes un tie atveseļojas 14–38 dienu laikā, lielākā daļa smagi slimiem pacientiem un tiem, kuri neatveseļojas, attīstās akūts respiratorā distresa sindroms un/vai akūts plaušu bojājums (ARDS/ALI), kas izraisa vairāku orgānu mazspēju, kas izraisa nāvi3. Citokīnu vētra ir saistīta ar ARDS/ALI attīstību4. Šo citokīnu vētru, iespējams, izraisa NLRP3 iekaisuma (multimēra proteīna kompleksa, kas ierosina iekaisuma reakcijas pēc aktivācijas ar dažādiem stimuliem) aktivizēšanās.5) ar SARS-CoV-2 proteīniem6-9 kas nozīmē NLRP3 kā galveno patofizioloģisko komponentu ARDS / ALI attīstībā10-14, kas pacientiem izraisa elpošanas mazspēju.
NLRP3 ir svarīga loma iedzimtajā imūnsistēmā. Normālā fizioloģiskā stāvoklī NLRP3 pastāv neaktīvā stāvoklī, ko citoplazmā saista specifiski proteīni. Aktivizējot ar stimuliem, tas izraisa iekaisuma reakcijas, kas galu galā izraisa inficēto šūnu nāvi, kas tiek izvadītas no sistēmas, un NLRP3 atgriežas neaktīvā stāvoklī. NLRP3 iekaisuma process arī veicina trombocītu aktivāciju, agregāciju un trombu veidošanos in vitro15. Tomēr patofizioloģiskā stāvoklī, piemēram, COVID-19 infekcijas gadījumā, notiek neregulēta NLRP3 aktivācija, izraisot citokīnu vētru. Proinflammatorisku citokīnu izdalīšanās izraisa alveolu infiltrāciju plaušās, izraisot zibenīgu plaušu iekaisumu un sekojošu elpošanas mazspēju, bet var izraisīt arī trombozi, iekaisuma dēļ plīst traukos. Sirds muskuļa iekaisums ir bijis ievērojamai daļai pacientu, kuri hospitalizēti ar Covid-1916.
Turklāt ir pierādīts, ka NLRP3 iekaisuma process pēc specifiskas stimulācijas piedalās vīriešu neauglības patoģenēzē, izmantojot iekaisuma citokīnu indukciju Sertoli šūnās.17.
Tāpēc, ņemot vērā iepriekš minētās lomas, šķiet, ka NLRP3 iekaisumam ir ļoti nozīmīga loma smagi slimu COVID-19 pacientu klīniskajā gaitā. Tāpēc ir steidzami jāpārbauda šī hipotēze, lai izpētītu NLRP3 iekaisušos līdzekli kā narkotiku mērķi cīņā pret COVID-19. Šo hipotēzi pārbauda grieķu zinātnieki, kuri ir plānojuši randomizētu klīnisko pētījumu ar nosaukumu GRECCO-19, lai izpētītu kolhicīna inhibējošo ietekmi uz NLRP3 iekaisumu.18.
Turklāt pētījumi par NLRP3 iekaisuma lomām sniegs arī papildu ieskatu par COVID-19 slimības patoloģiju un progresēšanu. Tas palīdzēs klīnicistiem labāk pārvaldīt pacientus, īpaši tos, kuriem ir blakusslimības, piemēram, sirds un asinsvadu slimības un gados vecāki pacienti. Gados vecākiem pacientiem ar vecumu saistītie T un B šūnu defekti izraisa pastiprinātu citokīnu ekspresiju, izraisot ilgstošākas proinflammatoriskās reakcijas, kas, iespējams, var izraisīt sliktu klīnisko iznākumu.16.
***
Norādes:
1. Soni R., 2020. Jauna pieeja esošo narkotiku “atkārtotai izmantošanai” Covid-19 ārstēšanai. Zinātniskais eiropietis. Publicēts 07. gada 2020. maijā. Pieejams tiešsaistē vietnē https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Skatīts 08. gada 2020. maijā.
2. Soni R., 2020. Vaccines for Covid-19: Race Against Time. Zinātniskais eiropietis. Publicēts 14. gada 2020. aprīlī. Pieejams tiešsaistē vietnē https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Skatīts 07. gada 2020. maijā.
3. Liming L., Xiaofeng L. et al, 2020. Jaunums par jaunās koronavīrusa pneimonijas (COVID-19) epidemioloģiskajiem raksturlielumiem. Ķīniešu epidemioloģijas žurnāls, 2020,41, XNUMX: tiešsaistes iepriekšēja publicēšana. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Citokīnu vētras un sepses slimības patoģenēze. Semināri imūnpatoloģijā. 2017. gada jūlijs;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Nesenie sasniegumi NLRP3 iekaisuma aktivācijas mehānismos un tā inhibitoros. Šūnu nāve un slimības 10, raksta numurs:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Smags akūta respiratorā sindroma koronavīrusa E proteīns transportē kalcija jonus un aktivizē NLRP3 iekaisumu. Virology, 485 (2015), 330.–339. lpp., DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b izraisa intracelulāro stresa ceļus un aktivizē NLRP3 iekaisumus. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) lpp. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa ORF3a proteīns aktivizē NLRP3 iekaisumu, veicinot no TRAF3 atkarīgo ASC ubikvitināciju. FASEB J, 33 (8) (2019), 8865.-8877. lpp., DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Smags akūts respiratorais sindroms Koronavīruss Viroporin 3a aktivizē NLRP3 iekaisumu. Frontier Microbiology, 10. (janvāris) (2019), lpp. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. NLRP3 iekaisuma kritiskā loma akūta plaušu trauma laikā. J Immunol, 192 (12) (2014), 5974.–5983. lpp. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. NLRP3 iekaisuma un makrofāgu piroptozes regulēšana ar p38 MAPK signalizācijas ceļu akūtu plaušu bojājumu peles modelī. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), 4399.–4409. lpp. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. NLRP3 inflammasome ir nepieciešama hipoksēmijas attīstībai LPS/mehāniskās ventilācijas akūtu plaušu bojājumu gadījumā. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), 270.-280. lpp. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al, 2012. Iekaisuma regulētie citokīni ir kritiski akūtu plaušu bojājumu mediatori. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), 1225.–1234. lpp. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulgārijas Zinātņu akadēmija, 2020. Jaunumi – Jauni klīniskie pierādījumi apstiprina BAS zinātnieku hipotēzi par NLRP3 iekaisuma lomu COVID-19 komplikāciju patoģenēzē. Publicēts 29. gada 2020. aprīlī. Pieejams tiešsaistē vietnē http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Skatīts 06. gada 2020. maijā.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 Regulē trombocītu integrīnu ΑIIbβ3 ārpusē- signalizāciju, hemostāzi un artēriju trombozi. Hematologica 2018. gada septembris, 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T u.c. 2020. gads. Klīniskā gaita un riska faktori pieaugušo stacionāro pacientu mirstībai ar Covid-19 Uhaņā, Ķīnā: retrospektīvs kohortas pētījums. Lancets (2020. gada marts). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A u.c. 2016. Sertoli šūnām ir funkcionāls NALP3 iekaisums, kas var modulēt autofagiju un citokīnu veidošanos. Nature Scientific Reports 6.sējums, Artikula numurs: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA u.c. 2020. gads. Grieķijas pētījums par kolhicīna ietekmi COVID-19 komplikāciju profilaksē (GRECCO-19 pētījums): pamatojums un pētījuma plāns. ClinicalTrials.gov Identifikators: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (presē). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
