Pētnieki ir izveidojuši lielu virtuālo dokstacijas bibliotēku, kas palīdzētu ātri atklāt jaunas zāles un ārstniecības līdzekļus
Lai izstrādātu jaunas zāles un medikamentus slimībām, potenciāls veids ir "pārbaudīt" lielu skaitu terapeitisko molekulu un ģenerēt "nosaukumus". Zāļu atklāšana ir ilgs un izaicinošs process. Lai paātrinātu jaunu zāļu atklāšanas procesu, zāļu uzņēmumi parasti izmanto jau zināmu, zālēm līdzīgu molekulu pamatstruktūras (sauktas par sastatnēm), jo jaunas molekulas izpēte ir grūta un dārga.
Uz struktūru balstīta zāļu atklāšanas pieeja
Pēc tam seko skaitļošanas modelēšana virtuāls vai arī silico ķīmisko savienojumu pievienošana mērķa proteīnam ir daudzsološa alternatīva pieeja zāļu lietošanas paātrināšanai atklāšana un samazināt laboratorijas izmaksas. Molekulārā dokstacija tagad ir neatņemama datorizētas struktūras sastāvdaļa zāļu dizains. Ir pieejamas daudzas programmatūras programmas, piemēram, AutoDock un DOCK, kas var autonomi veikt dokošanu augstas konfigurācijas datorsistēmās. Mērķa receptora 3-D makromolekulārā struktūra tiek ņemta no eksperimentālas metodes, piemēram, rentgena kristalogrāfijas, vai izmantojot silico homoloģijas modelēšana. ZINC ir brīvi pieejama atvērtā pirmkoda datubāze, kurā ir komerciāli pieejami 230 miljoni savienojumu lejupielādējamā 3D formātā, ko var izmantot molekulārai dokstacijai un virtuālai skrīningam. Šī analīze ietver to aprēķinātās saistīšanas enerģijas un to 3D konformācijas. Mijiedarbība starp savienojumu un mērķa proteīnu var sniegt informāciju par šīs molekulas farmakoloģiskajām īpašībām. Skaitļošanas modelēšana un dokošana sniedz iespēju pārbaudīt lielu skaitu molekulu pirms došanās uz mitro laboratoriju, samazinot resursus, jo ir nepieciešams izveidot tikai vienreizēju skaitļošanas infrastruktūru.
Lielas bibliotēkas izveide un izmantošana in silico dokstacijām
Jaunā pētījumā, kas publicēts daba pētnieki analizēja uz struktūru balstītu virtuālo dokstaciju bibliotēkai, kurā ir satriecoši 170 miljoni molekulu. Šīs bibliotēkas pamatā ir iepriekšējais pētījums, kurā tika izmantota virtuālas struktūras dokstacijas metode, lai izprastu antipsihotisko zāļu un LSD dokstacijas ietekmi uz to attiecīgajiem receptoriem. Šis pētījums palīdzēja veiksmīgi izstrādāt pretsāpju līdzekli, kas var selektīvi saistīt pretsāpju līdzekli, atskaitot morfīna blakusparādības.
Ir zināms, ka pastāv miljoniem dažādu zālēm līdzīgu molekulu, taču tās nav pieejamas molekulāro bibliotēku veidošanas ierobežojumu dēļ. Virtuālā dokstacijas tehnika var parādīt viltus pozitīvus rezultātus, ko sauc par “mānekļiem”, kas var būt labi pievienoti silico bet tie nespētu sasniegt līdzīgu rezultātu laboratorijas pārbaudēs un var būt bioloģiski neaktīvi. Lai pārvarētu šo scenāriju, pētnieki koncentrējās uz molekulām, kas bija no labi raksturotām un saprata 130 ķīmiskās reakcijas, izmantojot 70,000 10.7 dažādu ķīmisko elementu. Bibliotēka ir ļoti daudzveidīga, jo tajā ir XNUMX miljoni sastatņu, kas nebija nevienā citā bibliotēkā. Šie savienojumi tika simulēti datorā, un tas veicināja bibliotēkas izaugsmi un ierobežoja mānekļu klātbūtni.
Pētnieki veica dokstacijas eksperimentus, izmantojot divu receptoru rentgenstaru kristāla struktūras, vispirms D4 dopamīna receptoru - svarīgu proteīnu, kas pieder G proteīnu saistīto receptoru saimei, kas veic dopamīna - smadzeņu ķīmiskā ziņotāja - darbību. Tiek uzskatīts, ka D4 receptoram ir galvenā loma izziņā un citās smadzeņu funkcijās, kuras tiek ietekmētas garīgas slimības laikā. Otrkārt, viņi veica enzīma AmpC pievienošanu, kas ir galvenais dažu antibiotiku rezistences cēlonis un kuru ir grūti bloķēt. 549 labākās molekulas no D4 receptoru dokstacijas un 44 labākās no enzīma AmpC tika atlasītas, sintezētas un pārbaudītas laboratorijā. Rezultāti liecināja, ka vairākas molekulas spēcīgi un specifiski saistās ar D4 receptoriem (kamēr ne ar D2 un D3 receptoriem, kas ir cieši saistīti ar D4). Viena molekula, spēcīga AmpC enzīma saistviela, līdz šim nebija zināma. Docking rezultāti liecināja par testēšanas rezultātiem biotestā.
Šajā pētījumā izmantotā bibliotēka ir liela un daudzveidīga, tāpēc rezultāti bija stabili un skaidri, apstiprinot, ka virtuālā dokstacija ar lielām bibliotēkām var labāk prognozēt un tādējādi pārspēt vairākus pētījumus, izmantojot mazākas bibliotēkas. Šajā pētījumā izmantotie savienojumi ir brīvi pieejami ZINC bibliotēkā, kas tiek paplašināta, un sagaidāms, ka līdz 1. gadam tas pieaugs līdz 2020 miljardam. Svina atklāšanas process un pēc tam tā izstrāde par zālēm joprojām ir sarežģīts, taču lielāka bibliotēka ir nodrošinās piekļuvi jaunākiem ķīmiskiem savienojumiem, kas var radīt pārsteidzošus atklājumus. Šis pētījums parāda in silico skaitļošanas modelēšana un dokošana, izmantojot spēcīgas bibliotēkas kā daudzsološu pieeju, lai atklātu jaunus potenciālus terapeitiskus savienojumus dažādām slimībām.
***
{Jūs varat izlasīt oriģinālo pētījumu, noklikšķinot uz DOI saites, kas norādīta tālāk citēto avotu sarakstā}
Avots (-i)
1. Lyu J et al. 2019. gads. Īpaši liela bibliotēkas dokstacija jaunu ķīmijtipu atklāšanai. daba.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T un Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Atklājums ikvienam. J. Chem. Inf. Modelis.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
