Bioloģiskās un skaitļošanas pieejas kombinācija, lai pētītu proteīnu un olbaltumvielu mijiedarbību (PSI) starp vīrusa un saimnieka proteīniem, lai identificētu un atkārtoti izmantotu zāles efektīvai Covid-19 un, iespējams, arī citu infekciju ārstēšanai.
Parastās vīrusu infekciju apkarošanas stratēģijas ietver pretvīrusu zāļu izstrādi un vakcīnu izstrādi. Pašreizējā bezprecedenta krīzē pasaule saskaras ar Covid-19 izraisīja SARS-CoV-2 vīruss, rezultāti no abām iepriekšminētajām pieejām šķiet diezgan tālu, lai sniegtu cerīgus rezultātus.
Starptautisku pētnieku komanda nesen (1) ir pieņēmusi jaunu pieeju (pamatojoties uz to, kā vīrusi mijiedarbojas ar saimniekiem), lai “pārstrādātu” esošās zāles, identificējot jaunas izstrādes stadijā esošās zāles, kas varētu palīdzēt efektīvi cīnīties ar Covid-19 infekciju. Lai saprastu, kā SARS-CoV-2 mijiedarbojas ar cilvēkiem, pētnieki izmantoja bioloģisko un skaitļošanas metožu kombināciju, lai izveidotu cilvēka proteīnu "karti", ar kurām vīrusu proteīni mijiedarbojas un ko izmanto, lai izraisītu cilvēku infekciju. Pētnieki spēja identificēt vairāk nekā 300 cilvēka proteīnu, kas mijiedarbojas ar 26 pētījumā izmantotajiem vīrusu proteīniem (2). Nākamais solis bija noteikt, kuras no esošajām zālēm, kā arī tās, kuras tiek izstrādātas, varētu būt "pārpublicēja”, lai ārstētu Covid-19 infekciju, mērķējot uz šiem cilvēka proteīniem.
Pētījuma rezultātā tika identificētas divas zāļu klases, kas varētu efektīvi ārstēt un samazināt COVID-19 slimību: proteīnu translācijas inhibitori, tostarp zotatifīns un ternatīns-4/plitidepsīns, un zāles, kas ir atbildīgas par Sigma1 un Sigma 2 receptoru proteīnu modulāciju organismā. šūnu, tostarp progesteronu, PB28, PD-144418, hidroksihlorokvīnu, antipsihotiskos medikamentus haloperidolu un kloperazīnu, siramezīnu, antidepresantu un prettrauksmes līdzekli, un antihistamīna līdzekļus klemastīnu un kloperastīnu.
No proteīnu translācijas inhibitoriem spēcīgākā pretvīrusu iedarbība in vitro pret COVID-19 tika novērota zotatifīnam, kas pašlaik tiek pētīts vēža klīniskajos pētījumos, un ternatīnam-4/plitidepsīnam, ko FDA ir apstiprinājusi multiplās mielomas ārstēšanai.
Starp zālēm, kas modulē Sigma1 un Sigma2 receptorus, antipsihotiskajam haloperidolam, ko lieto šizofrēnijas ārstēšanai, bija pretvīrusu aktivitāte pret SARS-CoV-2. Diviem spēcīgiem antihistamīna līdzekļiem, klemastīnam un kloperastīnam, arī bija pretvīrusu aktivitāte, tāpat kā PB28. PB28 uzrādītā pretvīrusu iedarbība bija aptuveni 20 reizes lielāka nekā hidroksihlorokvīnam. No otras puses, hidroksihlorokvīns parādīja, ka papildus mērķēšanai uz Sigma1 un -2 receptoriem tas arī saistās ar proteīnu, kas pazīstams kā hERG, kas pazīstams kā sirds elektriskās aktivitātes regulēšana. Šie rezultāti varētu palīdzēt izskaidrot iespējamos riskus, kas saistīti ar hidroksihlorokvīna un tā atvasinājumu izmantošanu kā iespējamu COVID-19 terapiju.
Lai gan iepriekš minētie in vitro pētījumi ir devuši daudzsološus rezultātus, “pudiņa pierādījums” būs atkarīgs no tā, kā šīm potenciālajām zāļu molekulām veiksies klīniskajos pētījumos un kā drīzumā tiks apstiprināta Covid-19 ārstēšana. Pētījuma unikalitāte ir tāda, ka tas paplašina mūsu zināšanas par mūsu pamatzināšanu par to, kā vīruss mijiedarbojas ar saimniekorganismu, kā rezultātā tiek identificēti cilvēka proteīni, kas mijiedarbojas ar vīrusu proteīniem, un tiek atklāti savienojumi, kurus citādi varētu nebūt acīmredzami pētīt vīrusu vidē.
Šī informācija, kas atklāta šajā pētījumā, ir ne tikai palīdzējusi zinātniekiem ātri identificēt daudzsološus zāļu kandidātus klīnisko pētījumu veikšanai, bet to var izmantot, lai izprastu un paredzētu klīnikā jau notiekošās ārstēšanas ietekmi, un to var arī paplašināt, lai atklātu zāles pret citām zālēm. vīrusu un nevīrusu slimības.
***
Norādes:
1. The Institut Pasteur, 2020. Atklājot, kā SARS-COV-2 nolaupa cilvēka šūnas; Norāda uz zālēm, kas spēj cīnīties ar Covid-19, un zālēm, kas veicina tās infekciozo augšanu. PRESE PAZIŅOJUMS Publicēts 30. gada 2020. aprīlī. Pieejams tiešsaistē vietnē https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Skatīts 06. gada 2020. maijā.
2. Gordon, DE et al. 2020. gads. SARS-CoV-2 proteīnu mijiedarbības karte atklāj narkotiku atkārtotas izmantošanas mērķus. Daba (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
