Pašpastiprinošās mRNS (saRNS): nākamās paaudzes RNS platforma vakcīnām 

Atšķirībā no parastās mRNS vakcīnas kas kodē tikai mērķa antigēnus, pašpastiprinošās mRNS (saRNS) kodē arī nestrukturālos proteīnus un promotorus, kas padara saRNS replikoni, kas spēj transkribēties in vivo saimniekšūnās. Sākotnējie rezultāti liecina, ka to efektivitāte, lietojot mazākās devās, ir līdzvērtīga parasto tradicionālo zāļu devu efektivitātei. mRNS. Mazo devu prasību, mazāku blakusparādību un ilgāka darbības ilguma dēļ saRNS šķiet labāka RNS platforma vakcīnām (tostarp mRNS COVID vakcīnu v.2.0) un jaunākām zālēm. Pagaidām neviena uz saRNS balstīta vakcīna vai zāles nav apstiprināta lietošanai cilvēkiem. Tomēr ievērojams progress šajā jomā var izraisīt infekciju un deģeneratīvu traucējumu profilakses un ārstēšanas renesansi.  

Lieki piebilst, ka cilvēce ir trausla pirms tādām pandēmijām kā COVID. Mēs visi to piedzīvojām un vienā vai otrā veidā mūs ietekmēja; miljoniem cilvēku nevarēja redzēt nākamo rītu. Ņemot vērā, ka arī Ķīnā bija masveida vakcinācijas programma pret COVID-19, jaunākie plašsaziņas līdzekļu ziņojumi par saslimšanas gadījumiem un mirstību Pekinā un tās apkārtnē ir satraucoši. Nepieciešamība pēc gatavības un nerimstoša tiekšanās pēc efektīvāka vakcīnas un terapiju nevar par zemu uzsvērt.  

Covid-19 pandēmijas radītā ārkārtējā situācija deva iespēju daudzsološajam RNS tehnoloģija iziet no vecuma. Klīniskos pētījumus varētu pabeigt rekordātrā tempā un mRNS pamatojoties uz COVID Vakcīnas, BNT162b2 (ražo Pfizer/BioNTech) un mRNS-1273 (autors Moderna) saņēma EUA no regulatoriem un noteiktā laikā spēlēja nozīmīgu lomu cilvēku aizsardzībā pret pandēmiju, jo īpaši Eiropā un Ziemeļamerikā.¹. Šīs mRNS vakcīnas ir balstīti uz sintētiskām RNS platformām. Tas nodrošina ātru, mērogojamu un bez šūnām rūpniecisko ražošanu. Bet tie nav bez ierobežojumiem, piemēram, augstās izmaksas, aukstā piegādes ķēde, antivielu titru samazināšanās, lai nosauktu tikai dažus.  

mRNS vakcīnas pašlaik tiek izmantots (dažkārt saukts par parasto vai 1. paaudzi mRNS vakcīnas) pamatā ir vīrusa antigēna kodēšana sintētiskā RNS. Nevīrusu ievadīšanas sistēma transportē transkriptu uz saimniekšūnas citoplazmu, kur tiek ekspresēts vīrusa antigēns. Pēc tam izteiktais antigēns izraisa imūnreakciju un nodrošina aktīvu imunitāti. Tā kā RNS viegli sadalās un šī mRNS vakcīnā nevar paštranskribēt, vakcīnā jāievada ievērojams daudzums sintētisko vīrusu RNS transkriptu (mRNS), lai izraisītu vēlamo imūnreakciju. Bet ko darīt, ja sintētiskais RNS transkripts papildus vēlamajam vīrusa antigēnam ir iekļauts arī ar nestrukturāliem proteīniem un promotoriem? Šāda RNS transkriptam būs iespēja transkribēt vai pašpastiprināties, kad tas tiek transportēts uz saimniekšūnu, lai gan tas būs garāks un smagāks, un tā transportēšana uz saimniekšūnām var būt sarežģītāka.  

Atšķirībā no parastajiem (vai nepastiprinošajiem) mRNS kam ir kodi tikai mērķa vīrusa antigēnam, pašpastiprinošajam mRNS (saRNS), ir spēja pārrakstīties, kad in vivo atrodas saimniekšūnās, pateicoties nepieciešamo nestrukturālo proteīnu kodu un promotora klātbūtnei. mRNS vakcīnas kandidāti, kuru pamatā ir pašpastiprinošās mRNS, tiek saukti par otro vai nākamo paaudzi mRNS vakcīnas. Tie piedāvā labākas iespējas mazāku devu prasību ziņā, salīdzinoši mazāk blakusparādību un ilgāku darbības/iedarbības ilgumu. ^(2-5). Abas RNS platformas versijas jau kādu laiku ir zināmas zinātnieku aprindām. Reaģējot uz pandēmiju, pētnieki izvēlējās nereplicējošu mRNS platformas versiju vakcīnas izstrādei, ņemot vērā tās vienkāršību un pandēmijas situācijas vajadzības, kā arī vispirms iegūt pieredzi ar nepastiprinošo versiju, kā tas ir pamatots. Tagad mums ir divas apstiprinātas mRNS vakcīnas pret COVID-19 un vairākiem vakcīnu un terapijas kandidātiem, kas tiek gatavoti, piemēram, HIV vakcīna un ārstēšana Charcot-Marie-Tooth slimība.  

saRNA vakcīnas kandidāti pret COVID-19  

Interese par saRNS vakcīnu nav ļoti jauna. Dažu mēnešu laikā pēc pandēmijas sākuma, 2020. gada vidū, Makkejs un citi. bija uzrādījis uz saRNS balstītu vakcīnas kandidātu, kas uzrādīja augstu antivielu titrus peles serumā un labu vīrusa neitralizāciju⁶. VLPCOV-1 01. fāzes klīniskais pētījums (pašpastiprinošs RNS vakcīnas kandidāts) 92 veseli pieaugušie, kuru rezultāti tika publicēti iepriekš nodrukātā veidā pagājušajā mēnesī, secināja, ka zemas devas ievadīšana saRNS uz vakcīnas kandidāta izraisītu imūnreakciju, kas ir salīdzināma ar parasto mRNS vakcīnu BNT162b2 un iesaka to tālāk attīstīt kā revakcīnu⁷. Citā nesen publicētā pētījumā, kas tika veikts kā daļa no COVAC1 klīniskā pētījuma, lai izstrādātu revakcinācijas devu ievadīšanas stratēģiju, tika konstatēta labāka imūnreakcija cilvēkiem, kuriem iepriekš bija Covid-19 un kuri saņēma jaunu pašpastiprinošu līdzekli. RNS (saRNA) Covid-19 vakcīna un Apvienotajā Karalistē apstiprināta vakcīna⁸. Jaunas perorālās vakcīnas kandidāta pirmsklīniskais pētījums, kura pamatā ir pašpastiprināšanās RNS uz peles modeļa izraisīja augstu antivielu titru⁹.  

saRNS vakcīnas kandidāts pret gripu  

Gripa vakcīnas pašlaik lietotie ir balstīti uz inaktivētiem vīrusiem vai sintētisku rekombinantu (sintētiskais HA gēns apvienojumā ar bakulovīrusu)¹⁰. Pašpastiprinošs mRNSvakcīnas kandidāts var izraisīt imunitāti pret vairākiem vīrusu antigēniem. Sa-mRNS bicistroniskās A/H5N1 vakcīnas kandidāta pret gripu pirmsklīniskais pētījums pelēm un seskiem izraisīja spēcīgas antivielas un T-šūnu reakciju, kas klīniskajos pētījumos attaisnoja novērtējumu ar cilvēkiem¹¹.  

Vakcīnas pret COVID-19 ir saņēmušas īpašu uzmanību acīmredzamu iemeslu dēļ. Daži pirmsklīniskie darbi RNS platformu pielietošanai ir veikti attiecībā uz citām infekcijām un neinfekcioziem traucējumiem, piemēram, vēzi, Alcheimera slimību un iedzimtiem traucējumiem; tomēr neviena uz saRNS balstīta vakcīna vai zāles vēl nav apstiprinātas lietošanai cilvēkiem. Ir jāveic vairāk pētījumu par saRNS balstītu vakcīnu izmantošanu, lai visaptveroši izprastu to drošību un efektivitāti lietošanai cilvēkiem.

***

Norādes:  

1. Prasad U., 2020. Covid-19 mRNS Vaccine: pagrieziena punkts zinātnē un spēļu maiņa medicīnā. Zinātniskais eiropietis. Publicēts 29. gada 2020. decembrī. Pieejams tiešsaistē vietnē http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Self-amplifying RNS vakcīnas infekcijas slimībām. Gene Ther 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM un citi 2022. gads. Pašpastiprinošās mRNS vakcīnas: darbības veids, dizains, izstrāde un optimizācija. Narkotiku atklāšana šodien. 27. sējums, 11. izdevums, 2022. gada novembris, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blaknijs AK un citi 2021. gads. Pašpastiprinošās mRNS vakcīnas izstrādes atjauninājums. Vaccines 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blaknija; Nākamās paaudzes RNS vakcīnas: pašpastiprinošā RNS. Biochem (Londa), 13. gada 2021. augusts; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Pašpastiprinošās RNS SARS-CoV-2 lipīdu nanodaļiņu vakcīnas kandidāts inducē augstu neitralizējošu antivielu titrus pelēm. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al, 2022. SARS-CoV-2 pašpastiprinošās RNS vakcīnas drošība un imunogenitāte, kas ekspresē noenkurotu RBD: randomizēts, akls novērotājs, 1. fāzes pētījums. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Publicēts 22. gada 2022. novembrī. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022. gads) Uzlabotas imūnās atbildes reakcijas pēc heterologas vakcinācijas ar pašpastiprinošām RNS un mRNS COVID-19 vakcīnām. PLoS Patogs 18(10): e1010885. Publicēts: 4. gada 2022. oktobrī. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Jaunu perorālo vakcīnu novērtējums, kuru pamatā ir pašpastiprinošas RNS lipīdu nandaļiņas (saRNS LNP), ar saRNS transfektēti Lactobacillus plantarum LNP un arRNS transfektēti Lactobacillus plantarum SARS-CoV neitralizācijai -2 varianti alfa un delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Publicēšanas datums: 29. gada 2021. oktobrī. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Kā tiek izgatavotas gripas (gripas) vakcīnas. Pieejams tiešsaistē plkst https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm pieejams 18 decembrī 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Pašpastiprinošās mRNS bicistroniskās gripas vakcīnas paaugstina krusteniski reaģējošas imūnās atbildes pelēm un novērš infekciju seskiem. Molekulārās terapijas metodes un klīniskā attīstība. 27. sējums, 8. gada 2022. decembris, 195.–205. lpp. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***