LZTFL1: identificēts augsta riska COVID-19 gēns, kas izplatīts Dienvidāzijas iedzīvotājiem

LZTFL1 ekspresija izraisa augstu TMPRSS2 līmeni, inhibējot EMT (epitēlija mezenhimālo pāreju), kas ir attīstības reakcija, kas saistīta ar brūču dzīšanu un atveseļošanos no slimība. Līdzīgi kā TMPRSS2, LZTFL1 ir potenciāls zāles mērķis, ko var izmantot, lai izstrādātu jaunas zāles pret Covid-19. 

Covid-19 slimība ir izraisījis haosu miljoniem cilvēku visā pasaulē, izraisot miljoniem nāves gadījumu visā pasaulē un novedot pie lielākās daļas valstu ekonomikas apstādināšanas. Pētnieciskie pētījumi pēdējo 2 gadu laikā ir devuši būtisku progresu slimības izpratnē, kā rezultātā ir identificēti zāļu mērķi, lai izstrādātu ārstēšanu Covid-19 un efektīvu vakcīnu izstrāde, lai novērstu slimības tālāku izplatīšanos. Tomēr mēs joprojām esam prom, lai pilnībā izprastu SARS-CoV-2 izraisīto slimību, un turpmāki pētījumi ir obligāti un turpinās, lai labāk izprastu mūsu zināšanas par COVID-19. 

Pētniecības dokumentā, kas vakar publicēts Nature Genetics, pētnieki ir identificējuši LZTFL1 gēnu (leicīna rāvējslēdzēja transkripcijas faktoru, piemēram, 1), kas var būt saistīts ar smagu Covid-19 slimība Dienvidāzijas izcelsmes cilvēkiem. Tas bija iespējams, veicot GWAS (genoma mēroga asociācijas pētījumus), izmantojot gan skaitļošanas, gan mitrās laboratorijas eksperimentus, un identificēja cilvēka hromosomas 3p21.31 reģionu kā tādu, kam ir visspēcīgākā saistība un kas nodrošina uzņēmību pret inficēšanos ar COVID-19.¹. 3p21.31 lokusā esošo gēnu ģenētiskās variācijas rada divkāršu COVID-19 izraisītu elpošanas mazspējas risku.². Turklāt gēnu ģenētiskās variācijas šajā hromosomu lokusā pārnēsā vairāk nekā 60% indivīdu ar Dienvidāzijas senčiem (SAS), salīdzinot ar 15% Eiropas senču (EUR) grupu. Tas var būt viens no iemesliem, lai izskaidrotu pastāvīgo augsto uzņēmību pret infekcijām un augstāku mirstības līmeni šajā populācijā tādās valstīs kā Apvienotā Karaliste.^3,4. 

LZTFL1 ir viens no šādiem gēniem, kas saistīts ar 3p21.31 lokusu, un tā neparasti augstā ekspresija, ko izraisa rs1773054 pastiprinātāja mijiedarbība ar LZTFL1 promotoru, nopietni ietekmē COVID-19 slimību, padarot indivīdus ļoti uzņēmīgus un izraisot ļoti smagu slimību. Paaugstināta LZTF1 ekspresija kavē EMT (epitēlija mezenhimālo pāreju)⁵, attīstības ceļš, ko aktivizē vīrusu reakcija un kam ir svarīga loma iedzimtā imūnreakcijā un atveseļošanās procesā no infekcijas. Samazināta LZTFL1 ekspresija veicina EMT⁶ izraisot epitēlija šūnu proliferāciju, lai atjaunotu bojātos audus, tādējādi pārvarot slimības. SARS-CoV-2 vīrusu infekcijas kontekstā EMT izraisa arī ACE2 receptoru un TMPRSS2 (2. tipa serīna membrānas proteāzes) deregulāciju, kas kavē vīrusa iekļūšanu plaušu epitēlija šūnās. Un otrādi, paaugstināta LZTFL1 līmeņa izraisīta EMT inhibīcija palielina ACE2 un TMPRSS2 līmeni, tādējādi veicinot vīrusu iekļūšanu un izraisot smagu COVID-19 slimību. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai iegūtu plašāku ieskatu par EMT ceļa lomu un mijiedarbību ar LZTFL1 plaušu slimības izraisīšanas kontekstā. 

Mēs nesen apspriedām TMPRSS2 kā potenciāla narkotiku mērķa nozīmi un MM3122, jaunu zāļu kandidāta COVID-19 ārstēšanai, izstrādi.⁷. Augstāka LZTFL1 ekspresija izraisa arī augstu TMPRSS2 līmeni, inhibējot EMT⁸. Līdzīgi kā TMPRSS2, LZTFL1 ir arī potenciāls zāļu mērķis, ko var izmantot, lai izstrādātu jaunas zāles pret COVID-19.  

*** 

Norādes: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. LZTFL1 identificēšana kā efektorgēna kandidāts COVID-19 riska lokusā. Nats Ženē (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Genoma mēroga asociācijas pētījums par smagu COVID-19 ar elpošanas mazspēju. N. Engls. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etniskās atšķirības COVID-19 mirstībā pirmajos divos koronavīrusa pandēmijas viļņos: valsts mēroga kohortas pētījums, kurā piedalījās 29 miljoni pieaugušo Anglijā. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Labojums: COVID-19 kritiskajā aprūpē: pirmā epidēmijas viļņa epidemioloģija Anglijā, Velsā un Ziemeļīrijā. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Epitēlija-mezenhimālās pārejas pamati. J. Clin. Invest. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 nomāc plaušu audzēju ģenēzi, saglabājot plaušu epitēlija šūnu diferenciāciju. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: vadošais kandidāts jaunām pretvīrusu zālēm pret Covid-19. Zinātniskais eiropietis. Ievietots 1. gada 2021. novembrī. Pieejams tiešsaistē vietnē http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Leicīna rāvējslēdzēja transkripcijas faktoram līdzīgas audzēju nomācošās funkcijas 1. Vēža rez. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***