Androgēni, piemēram, testosterons, parasti tiek uzskatīti vienkāršoti kā tādi, kas izraisa agresiju, impulsivitāti un antisociālu uzvedību. Tomēr androgēni ietekmē uzvedību sarežģītā veidā, kas ietver gan labvēlīgas, gan antisociālas uzvedības veicināšanu ar uzvedības tendenci palielināt sociālo statusu1. Pētījumā, kurā tika pārbaudīta testosterona akūtā ietekme uz uzvedību, testosterona grupa, visticamāk, dāsni atalgoja pārbaudē uztvertos labos piedāvājumus, vienlaikus stingrāk sodot par uztvertiem sliktiem piedāvājumiem.1. Turklāt nav zināms, ka ir pierādījumi, kas liecina, ka samazināts androgēnu līmenis serumā, kas novērots vecuma progresēšanā, ir galvenais neirodeģeneratīvo slimību riska faktors, un ka ApoE gēna ε4 varianta ietekme uz pelēm (kas samazina atmiņu un telpisko mācīšanos) tiek novērsts, ievadot androgēnus2.
Androgēni ir steroīdu hormoni, kas agonizē kodola androgēnu receptorus un izraisa gēnu transkripciju, kas izraisa vīriešu sekundāro seksuālo īpašību attīstību3. Androgēni veidojas endogēni steroidoģenēzes ceļā, kas ir daudzpakāpju process, pārvēršot holesterīnu par dažādiem steroīdu hormoniem.4. Ievērojamie endogēnie steroīdu hormoni ar būtisku androgēnu receptoru agonismu ir testosterons un tā metabolīts dihidrotestosterons.3. Citi endogēni androgēni tiek uzskatīti par vājiem agonistiem un bieži vien ir testosterona steroidoģenēzes priekšteči. Testosterons ir aromatāzes enzīma substrāts atšķirībā no dihidrotestosterona, kas tiek uzskatīts par "tīru" androgēnu, caur kuru tas tiek metabolizēts par spēcīgu estrogēnu estradiolu.5, tāpēc šajā rakstā tiks mēģināts atšķirt androgēnu ietekmi uz zīdītājiem smadzenes no netiešās estrogēnu signālu pārraides no testosterona metabolisma.
Ir zināms, ka estradiolam ir neiroprotektīva iedarbība, un tas tiek pētīts kā terapija Alcheimeraslimība, bet ir arī noteikts, ka androgēnu androgēnu signalizācija fizioloģiskās koncentrācijās (bez metabolisma estrogēnos) ir arī neiroprotektīva.6. Inducētā apoptotiskā iedarbība kultivētos cilvēka neironos samazinās, ja tos kultivē kopā ar testosteronu un aromatāzes inhibitoru, kā arī tad, ja tos kultivē kopā ar nearomatizējamo androgēnu miboleronu.6, kas liecina, ka testosterona metabolisms par estradiolu nav nepieciešams tā neiroprotektīvajai iedarbībai. Turklāt, ja testosterons tiek kultivēts kopā ar antiandrogēnu (flutamīdu), tam vairs nav aizsargājošas iedarbības uz cilvēka neironiem.6 kas liecina, ka androgēna signalizācija var būt neiroprotektīva.
Androgēnu (ieskaitot testosterona propionātu un neprecizētu dihidrotestosterona esteri) lielas devas (5 mg/kg, kas atbilst 400 mg pieaugušam vīrietim, kas sver 80 kg) ievadīšana žurkām samazina dopamīna līmeni hipotalāmā un amigdalā, neietekmējot norepinefrīnu un serotonīnu, un bez izteiktas iedarbības. uz citu smadzenes reģioni7. Turklāt androgēni ietekmē uzvedību, ietekmējot mezokortikolimbisko sistēmu8. Mezokortikolimbiskā sistēma ir saistīta ar atalgojuma mācīšanos (un līdz ar to atkarību), tādējādi ietekmējot uzvedību9.
Testosterona ievadīšana žurku kodolā izraisa atrašanās vietas noteikšanu, jo atrašanās vieta ir saistīta ar atlīdzību (salīdzināmi, tas ir arī dopamīnu izdalošo zāļu ietekme)8. Šī reakcija uz androgēniem tiek novērsta, kad dopamīns D1 un D2 vienlaikus tiek ievadīts receptoru antagonists8, kas liecina par testosterona ietekmi uz dopamīna signalizāciju. Jauni cāļi tēviņiem, kuriem tika ievadīts testosterons, noknābīja pazīstamas krāsas graudus, un viņiem bija lielāka dzīvesbiedra noturība, atšķirībā no placebo ārstētiem cāļiem, kuriem bija lielāka uzvedības elastība.8. Šķiet, ka testosterons kavē spēju mainīt atbildes stratēģiju, ja tā nav efektīva, ko atbalsta cāļu antiandrogēnu terapijas noturību mazinošā iedarbība8.
Žurkām, kurām veikta gonadektomija, bija mazāka neatlaidība, veicot operācijas kondicionēšanas uzdevumus, un tām bija vājāka darba atmiņa, salīdzinot ar žurkām, kurām tika veikta gonadektomija.8. Turklāt, ievērojami samazinot androgēnu receptoru agonismu, piemēram, izmantojot antiandrogēnus, samazinās izpildvaras darbība, kognitīvā kontrole, uzmanība un vizuālās telpiskās spējas, vienlaikus samazinot pelēko vielu prefrontālās garozas zonās.8. Dendrīta mugurkaula blīvums ir palielināts limbiskajā sistēmā žurkām, kuras ārstētas ar lielām testosterona devām. Mediālajā prefrontālajā garozā dihidrotestosterons palielina dendritisko mugurkaula veidošanos8, kas liecina par androgēnu nozīmi smadzenes.
***
Norādes:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosterons izraisa pro- un antisociālu uzvedību Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL un Doncarlos, L. (2008). Androgēni veselībā un slimībās: pārskats. Hormoni un uzvedība, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsman DJ. Androgēnu fizioloģija, farmakoloģija, lietošana un ļaunprātīga izmantošana. [Atjaunināts 2020. gada 5. oktobrī]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., redaktori. Endoteksts [internets]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Pieejams no: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenesis. Pieejams tiešsaistē plkst https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Visvairāk pārdoto zāļu sintēze, 2016. Aromatāze. Pieejams tiešsaistē plkst https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosterona mediēta neiroaizsardzība caur androgēnu receptoru cilvēka primārajos neironos. J Neurochem. 2001. gada jūnijs;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Androgēnu steroīdu darbība uz smadzeņu neirotransmiteriem žurkām. Neiroendokrinoloģija. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Tobianskis D., Volina-Millere K., un citi 2018. Mezokortikolimbiskās sistēmas androgēnu regulēšana un izpildfunkcija. Priekšpuse. Endokrinols, 05. gada 2018. jūnijs. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Eiropas Komisija 2019. CORDIS ES pētījumu rezultāti – mezokortikolimbiskā sistēma: funkcionālā anatomija, zāļu izraisīta sinaptiskā plastiskums un sinaptiskās inhibīcijas uzvedības korelācijas. Pieejams tiešsaistē plkst https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
