Molnupiravirs, citidīna nukleozīdu analogs, zāles, kurām ir bijusi lieliska perorāla biopieejamība un daudzsološi rezultāti 1. un 2. fāzes pētījumos, varētu izrādīties burvju lode, kas darbojas kā pretvīrusu līdzeklis pret SARS-CoV2 cilvēkiem. Galvenās molnupiravira priekšrocības salīdzinājumā ar esošajām injicējamajām pretvīrusu zālēm ir tādas, ka to var lietot iekšķīgi, un preklīniskajos pētījumos ar seskiem ir pierādīts, ka tas iznīcina SARS-CoV2 vīrusu 24 stundu laikā..
COVID-19 pandēmija visā pasaulē izrādās maldinoša un neparedzama. Lai gan valstis, piemēram, Apvienotā Karaliste, lēnām atsāk darbu un atslābina bloķēšanu, ņemot vērā saslimstības samazināšanos, blakus esošā Francija saskaras ar trešo vilni, un tādas valstis kā Indija pašlaik saskaras ar vissliktāko pandēmijas fāzi, neskatoties uz visu iepriekš veikto sagatavošanos un kapacitātes palielināšanu. viens gads. Lai gan pret COVID-19 ir izmēģinātas vairākas terapeitiskas iejaukšanās, piemēram, deksametazona un pretvīrusu zāļu, piemēram, favipravīra un remdesivīra, lietošana slimības apkarošanai, joprojām tiek meklēta efektīva ārstēšana ar 239 pretvīrusu savienojumiem, kas tiek izstrādāti. kas vērstas uz dažādām vīrusa dzīves cikla fāzēm1. Turklāt tiek pārbaudīti citi veidi, kā novērst vīrusa iekļūšanu šūnās, traucējot tā saistīšanos ar saimniekšūnu. Tas tiek darīts, vai nu izstrādājot olbaltumvielas, kas saistās ar vīrusu smaiļu proteīniem, tādējādi novēršot to mijiedarbību ar ACE 2 receptors uz saimniekšūnu vai attīstot ACE 2 receptoru mānekļus, kas saistās ar vīrusa smailes proteīnu un kavē tā iekļūšanu saimniekorganismā.
Vairākas citas zāles ir izstrādātas, lai mērķētu pret vīrusu olbaltumvielām, kas veidojas, kad vīruss nonāk saimniekšūnā, pārņem šūnu mehānismu un sāk ražot paši savus proteīnus, lai tālāk izmantotu tos genoma replikācijai un galu galā veidotu vairāk vīrusu daļiņu. No vairākiem proteīniem galvenais olbaltumvielu mērķis ir no RNS atkarīga RNA polymerase (RdRp), kas kopē RNS. Zinātnieki ir izmantojuši vairākus nukleozīdu un nukleotīdu analogus, lai pieviltu RdRp iekļaut tos vīrusa RNS, kas galu galā iestrēgst RdRp un aptur vīrusa replikāciju. Ir izmantoti vairāki šādi analogi, piemēram, favipiravirs un triazavirīns, kas abi sākotnēji bija paredzēti gripas vīrusu apkarošanai; ribavirīns, ko lieto respiratorā sincitiālā vīrusa un C hepatīta ārstēšanai; galidesivirs, lai bloķētu Ebolas, Zikas un dzeltenā drudža vīrusu replikāciju; un remdesivir, ko sākotnēji lietoja pret Ebolas vīrusu.
Lai gan vakcinācija sniedz zināmas cerības, samazinot slimības smagumu pēc inficēšanās, tā tomēr nenovērš infekcijas izplatīšanos. Cilvēki joprojām var inficēties pat pēc efektīvas imunizācijas, kas ir pietiekami labs iemesls, lai paātrinātu pretvīrusu līdzekļu meklēšanu.1, gan plaša spektra, gan specifiskas (tieši tā, kā mums ir antibiotiku arsenāls pret baktērijām). Nesen tika pieminēts medikaments Molnupiravir, citidīna nukleozīdu analogs, ko var lietot iekšķīgi un ir pierādīts, ka tā apkaro koronavīrusa infekciju. Denisons un kolēģi ziņoja, ka molnupiravirs samazināja vairāku koronavīrusu, tostarp SARS-CoV-2, replikāciju pelēm2. Ir pierādīts, ka tas samazina vīrusa replikāciju 100,000 XNUMX reižu pelēm, kurām ir cilvēka plaušu audi.3. Seskiem molnupiravirs ne tikai mazināja simptomus, bet arī izraisīja nulles vīrusa pārnešanu 24 stundu laikā4. Šī pētījuma autori apgalvo, ka tā ir pirmā iekšķīgi pieejamu zāļu demonstrācija, kas ātri bloķē SARS-CoV-2 transmisiju. Īpaši nozīmīgi bija tas, ka ārstēšana ar molnupiraviru novērsa vīrusa pārnešanu uz neapstrādātiem tiešajiem kontaktiem, neskatoties uz ilgstošu avota un kontaktdzīvnieku tiešo tuvumu. Šis pilnīgais bloks var palīdzēt novērst veiksmīgu slimības izplatīšanos SARS-CoV-2 vīruss. Citos preklīniskos pētījumos ar kāmjiem molnupiravirs kombinācijā ar favipiraviru uzrādīja kombinētu spēju samazināt vīrusu slodzi, nevis ārstēšanu ar molnupiraviru un favipiraviru atsevišķi.5.
Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums “First-in-Human”, kura mērķis bija novērtēt molnupiravira drošību, panesamību un farmakokinētiku pēc perorālas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem kopumā 130 subjektiem, liecina, ka molnupiravirs bija labi panesams, bez ievērojamas ietekmes. blakusparādības6,7. Pamatojoties uz šiem atklājumiem, tika veikts 2. fāzes pētījums ar 202 nehospitalizētiem pacientiem, un tas uzrādīja ātrāku infekciozā vīrusa samazināšanos personām ar agrīnu saslimšanu. Covid-19 ārstēti ar molnupiraviru. Šie rezultāti ir daudzsološi un, ja tos atbalsta papildu 2./3. fāzes pētījumi8 kas turpinās, un 3. fāzes pētījumi, kas ir uzsākti, varētu būtiski ietekmēt SARS-CoV-2 vīrusa, kas turpina izplatīties un attīstīties lielākajā daļā pasaules valstu, ārstēšanu un pārnešanas novēršanu. Ja iepriekš minētajos pētījumos molnupiravirs uzrāda daudzsološus rezultātus, tā ražošanai lielos daudzumos būtu vajadzīgas liela mēroga un efektīvas ražošanas metodes. Nesenie Džemisona un kolēģu pētījumi ir aprakstījuši bezhromatogrāfijas fermentatīvu divpakāpju procesu molnupiravira iegūšanai no citidīna, pirmais solis ietver fermentatīvu acilēšanu, kam seko transaminēšana, lai iegūtu gala zāļu produktu.9. Tas būs īpaši noderīgi, palielinot narkotiku produktu komerciālai lietošanai, lai izstrādātu rentablu procesu, lai nodrošinātu narkotiku pieejamību par pieņemamu cenu skartajām valstīm, jo īpaši jaunattīstības un mazattīstītām valstīm.
***
Atsauces
- Serviss R., 2021. Aicinājums bruņoties. Zinātne. 12. gada 2021. marts: sēj. 371, 6534. izdevums, 1092.-1095.lpp. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092
- Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL u.c. Perorāli biopieejams plaša spektra pretvīrusu līdzeklis inhibē SARS-CoV-2 cilvēka elpceļu epitēlija šūnu kultūrās un vairākus koronavīrusus pelēm. Zinātnes tulkošana Medicīna. 29 2020. gada aprīlis: sēj. 12, 541. izdevums, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883
- Vāls, A., Gralinskis, LE, Džonsons, CE un citi. SARS-CoV-2 infekciju efektīvi ārstē un novērš EIDD-2801. daba 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w
- Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeitiski ievadīts ribonukleozīda analogs MK-4482/EIDD-2801 bloķē SARS-CoV-2 pārnešanu seskiem. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2
- Abdelnabi R., Foo C., et al, 2021. Kombinētā ārstēšana ar molnupiraviru un favipiraviru izraisa ievērojamu efektivitātes pastiprināšanos SARS-CoV2 kāmju infekcijas modelī, palielinot mutāciju biežumu vīrusa genomā. Iepriekšēja drukāšana. BioRxiv. Publicēts 01. gada 2021. martā. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242
- Gleznotājs V., Holmans V., un citi 2021. gads. Molnupiravira, jauna plaša spektra perorāla pretvīrusu līdzekļa ar aktivitāti pret SARS-CoV-2, drošība, panesamība un farmakokinētika. Pretmikrobu līdzekļi un ķīmijterapija. Publicēts tiešsaistē 19. gada 2021. aprīlī. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20
- ClinicalTrial.gov 2021. Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, pirmais cilvēka pētījums, kas izstrādāts, lai novērtētu EIDD-2801 drošību, panesamību un farmakokinētiku pēc perorālas ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem. Sponsors: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikators: NCT04392219. Pieejams tiešsaistē plkst https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Skatīts 20. gada 2021. aprīlī.
- ClinicalTrial.gov 2021. 2. fāze, randomizēts, placebo kontrolēts, dubultmaskēts klīnisks pētījums, lai novērtētu MK-3 efektivitāti, drošību un farmakokinētiku nehospitalizētiem pieaugušajiem ar Covid-4482. Sponsors: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifikators: NCT19. Pieejams tiešsaistē plkst https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Piekļuve vietnei 05, maijs 2021.
- Ahlqvist G., McGeough C., un citi 2021. gads. Progress ceļā uz liela mēroga molnupiravira (MK-4482, EIDD-2801) sintēzi no citidīna. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Publicēšanas datums: 8. gada 2021. aprīlis. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772
***
