2-deoksi-D-glikoze (2-DG): potenciāli piemērotas pret COVID-19 zāles

2-dezoksi-D-Glikoze (2-DG), glikozes analogs, kas inhibē glikolīzi, Indijā nesen saņēma ārkārtas lietošanas atļauju (EUA) vidēji smagu vai smagu COVID-19 pacientu ārstēšanai. Molekula ir plaši pētīta un izmantota klīniskajos pētījumos tās pretvēža īpašībām. Ir pierādīts, ka 2-DG ne tikai lieto kā pretvēža līdzekli, tam piemīt arī pretiekaisuma īpašības. Tika izvirzīta hipotēze, ka 2-DG var izmantot, lai ārstētu smagu plaušu iekaisumu, ko izraisa SARS CoV-2 vīruss, pamatojoties uz PET skenēšanas datiem par 18FDG (radiotracera 2-DG analogs) uzkrāšanos COVID-19 pacientu iekaisušajās plaušās. Nesen Indijas regulators ir piešķīris ārkārtas izmantošanas atļauju, pamatojoties uz 2. fāzes izmēģinājumu (dati nav pieejami publiskajā domēnā). 2-DG izmantošana būtiski ietekmē piekļuvi pret COVID-19 medikamentiem apstākļos, kuros resursi ir ierobežoti, jo īpaši ņemot vērā faktu, ka vakcīnas un pretvīrusu zāles, visticamāk, nebūs pieejamas augsto izmaksu un piegādes ierobežojumu dēļ. liela daļa pasaules iedzīvotāju ļoti drīz. 

Kopš neatminamiem laikiem glikozes molekula ir izvēlēta kā galvenais enerģijas avots gandrīz visām dzīvajām šūnām, un tajā ir elementi, kas nepieciešami šūnu augšanai un vairošanai. Visas šīs dzīvās šūnas tiek pakļautas glikozes vielmaiņai (glikolīzei), kas tiek pastiprināta tādās slimībās kā vēzis, vīrusu infekcija, ar vecumu saistītas saslimstības, neironu slimības, piemēram, epilepsija un citas. Tas ir piemērots gadījums, kad glikozes analogs, kas pazīstams kā 2-deoksi-D-glikoze (2-DG), tiek izmantots kā traucējoša molekula, lai bloķētu glikozes metabolismu.  

2-DG ir veicis apgriezienus pēdējo 6 gadu desmitu laikā. Pētījumi, kas veikti 1958.–60. gadā, parādīja, ka 2-DG inhibē ne tikai glikolīzi.¹ un uz cietiem un transplantējamiem audzējiem pelēm² bet bija labvēlīga ietekme arī uz vēža slimniekiem³. Kopš tā laika ir veikts milzums pētījumu, izmantojot 2-DG vēža un audzēju veidošanās profilaksei^4-7, tostarp daudzi klīniskie pētījumi. Tomēr 2-DG molekula nav redzējusi dienas gaismu, lai kļūtu par regulatīvo iestāžu apstiprinātu medikamentu. 

2-DG ne tikai inhibē glikolīzi kā glikozes analogs, bet arī darbojas kā mannozes analogs, traucējot N-saistīto glikozilāciju. Tā rezultātā proteīni ir nepareizi salocīti, izraisot ER stresu. Tas ļauj 2-DG lietot pret vēzi, kas aug normoksiskos, kā arī hipoksiskos apstākļos⁸. Turklāt ir pierādīts, ka 2-DG izraisa autofagiju un apoptozi dažādos audzēja šūnu veidos^{9, 10}. 2-DG arī spēlē lomu vīrusa replikācijas kavēšanā Kapoši sarkomu saistītā herpesvīrusa (KSHV) gadījumā, traucējot genoma replikāciju un novēršot virionu veidošanos.⁷. Attiecībā uz pretvēža lomu ir pierādīts, ka 2-DG inhibē angiogenēzi, kā arī metastāzes. Interesanti, ka 2-DG ir svarīga loma imūnsistēmas aktivizēšanā. Tā kā glikozilācijai ir svarīga loma imūnsistēmas antigēnu atpazīšanā un fakts, ka 2-DG inhibē ar N saistītu glikozilāciju, tā var modulēt audzēja šūnu antigenitāti. Tika pierādīts, ka 2-DG uzlabo etopozīda izraisītu pretvēža reakciju, palielinot CD8 citotoksisko T šūnu piesaisti audzēja vietās.^{11, 12}. 2-DG arī samazināja LPS izraisīto oksidatīvo stresu un kapilāru bojājumus plaušās, kā arī samazināja iekaisuma citokīnus¹³. Ir veikti vairāki klīniskie pētījumi, izmantojot 2-DG kā pretvēža līdzekli atsevišķi un kombinācijā ar citām zālēm, un drošā deva ir samazināta līdz 63 mg/kg. Lietojot šo devu, tika novērotas sirds blakusparādības, piemēram, QT pagarināšanās. Tika novērots, ka nepārtraukta intravenoza infūzija sniedza labākus rezultātus attiecībā uz efektivitāti un mazākām blakusparādībām, salīdzinot ar 2-DG, kas tika ievadīts iekšķīgi. 

2-DG īpašība inhibēt glikolīzi un pēc tam vīrusu replikāciju, kā minēts iepriekš, apvienojumā ar faktu, ka imūnās šūnas (monocīti un makrofāgi) plaušās Covid-19 slimības laikā kļūst ļoti glikolītiskas.^{14, 15}, ir izmantojušas vairākas grupas, lai apkarotu SARS CoV-2 replikāciju kā adjuvantu zemas devas staru terapijā.¹⁶ vai 2-DG atsevišķi^{17, 18}. Tikai 2-DG tika izmantots divos klīniskajos pētījumos^{17, 18}, sponsorē Dr. Reddy laboratorijas un INMAS, DRDO, Ņūdeli. 2-DG tika izvēlēts izmēģinājumiem, pamatojoties uz tā in vitro inhibīcijas potenciālu pret SARS CoV-2. Viens no pētījumiem bija II fāzes pētījumi, kuros kopējā deva 63 mg/kg/dienā (45 mg/kg/dienā no rīta un 18 mg/kg/dienā vakarā) tika ievadīta iekšķīgi kopā 28 dienas līdz 110. priekšmetus¹⁷. Izmantojot radiotraceri, 18FDG (fludeoksiglikoze) ar PET (pozitronu emisijas tomogrāfiju) uzrādīja radioaktīvi iezīmēta 18FDG uzkrāšanos COVID-19 skarto pacientu iekaisušajās plaušās. Tas varētu būt saistīts ar augsto vielmaiņas aktivitāti plaušās, ko izraisa SARS CoV-2 infekcija, un 2-DG primārā uzkrāšanās var izraisīt glikolīzes inhibīciju, kas savukārt var izraisīt vīrusa replikācijas kavēšanu. Šis pētījums tika pabeigts 2020. gada septembrī. Vēl viens III fāzes pētījums tika uzsākts 2021. gada janvārī, kurā iekšķīgi tiks ievadīta deva 90 mg/kg/dienā (45 mg/kg/dienā no rīta un 45 mg/kg/dienā). kopā 10 dienas līdz 220 priekšmetiem¹⁸. Šo izmēģinājumu paredzēts pabeigt līdz 2021. gada septembrim. 

Tomēr Indijas regulators ir devis 2-DG lietošanas atļauju lietošanai vidēji smagiem vai smagiem COVID-19 pacientiem. Ja klīniskie pētījumi atbilst minimālajiem drošības un efektivitātes datu līmeņiem, 2-DG varētu tikt apstiprināts kā zāles, ko lieto vidēji smagiem vai smagiem Covid-19 pacientiem. 

Vai 2-DG pēc apstiprināšanas kā zāles varētu kļūt par aizstājēju pretvīrusu zālēm, kuras nesen lieto Covid-19? Var vai nevar, jo pretvīrusu zāles ir specifiskas vīrusam, kas tiek mērķēts ar minimālu ietekmi uz citādi veselām šūnām. No otras puses, 2-DG tā darbības veida dēļ var nedaudz ietekmēt veselās šūnas. Tomēr 2-DG ir rentablāks salīdzinājumā ar pretvīrusu zālēm. Tam ir būtiska ietekme uz piekļuves uzlabošanu pret Covid-19 medikamentiem apstākļos, kuros resursi ir ierobežoti, jo īpaši ņemot vērā faktu, ka vakcīnas un pretvīrusu maz ticams, ka zāles būs pieejamas augsto izmaksu un piegādes ierobežojumu dēļ lielai daļai pasaules iedzīvotāju ļoti drīz. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Norādes:  

1. Nirenberg MW un Hogg J F. Anaerobās glikolīzes inhibīcija Ērliha ascīta audzēja šūnās ar 2-deoksi-D-glikozi. Cancer Res. 1958. gada jūnijs; 18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Glikozes analogu (2-deoksi-D-glikozes, 2-deoksi-D-galaktozes) ietekme uz eksperimentāliem audzējiem. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, un Burk D. Noteiktas vielmaiņas un farmakoloģiskās iedarbības vēža slimniekiem, kuriem tiek ievadītas 2-deoksi-D-glikozes infūzijas. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V un Menon M. 2-deoxy-D-glikozes ietekme uz cilvēka vēža šūnu glikolīzi, proliferācijas kinētiku un radiācijas reakciju. Int. J. Radiāts. Oncol. Biol. Fizik. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kerns, KA, Nortons, JA. Noteiktas žurku fibrosarkomas augšanas kavēšana ar glikozes antagonistu 2-deoksi-D-glikozi. Ķirurģija. 1987. gada augusts; 102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. 2-deoksiglikozes ietekme uz zālēm jutīgām un pret zālēm rezistentām cilvēka krūts vēža šūnām: vielmaiņas toksicitātes un magnētiskās rezonanses spektroskopijas pētījumi. Cancer Res. 1990. gada 1. februāris; 50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Lielāka šūnu cikla inhibīcija un citotoksicitāte, ko izraisa 2-deoksi-D-glikoze audzēja šūnās, kas apstrādātas hipoksiskos vai aerobos apstākļos. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. 2-deoksi-D-glikozes brīnumi. IUBMB dzīve. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. 2-deoksi-D-glikozes kā ķīmijterapijas līdzekļa novērtējums: šūnu nāves mehānisms. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA u.c. Normoksijas apstākļos 2-deoksi-D-glikoze izraisa šūnu nāvi atsevišķos audzēju veidos, nevis kavējot glikolīzi, bet gan traucējot ar N saistītu glikozilāciju. Mol. Vēzis Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Glikolīzes inhibīcijas kombinācija ar ķīmijterapiju rada pretvēža imūnreakciju. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. 2-deoksi-d-glikozes (2-DG) ietekmes uz imūnsistēmu raksturojums  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Novērš patogēnu izraisītu akūtu iekaisumu un ar to saistīto toksicitāti. Inovācija novecošanā, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A un Azizi Z. Glikozes metabolisma mērķa noteikšana COVID-19 ārstēšanai. sig Transduct mērķis tur 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Kodo A., un citi 2020. gads. Paaugstināts glikozes līmenis veicina SARS-CoV-2 infekciju un monocītu reakciju, izmantojot HIF-1α/glikolīzes atkarīgo asi. Šūnu vielmaiņa. 32(3), 3. IZDEVUMS, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Vērma A un citi. Polifarmakoloģiskā adjuvanta 2-deoksi-D-glikozes kombinatoriska pieeja ar zemas devas staru terapiju, lai remdētu citokīnu vētru COVID-19 pārvaldībā. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. 2021. gada klīnisko pētījumu reģistrs. II fāzes pētījums, lai novērtētu 2-deoksi-D-glikozes drošību un efektivitāti pacientiem ar Covid-19 (CTRI/2020/06/025664). Pieejams tiešsaistē plkst http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. 2021. gada klīnisko pētījumu reģistrs. Randomizēts, divu ārstēšanas grupu klīniskais pētījums, lai novērtētu pētāmo zāļu 2-deoksi-D-glikozes efektivitāti un drošību ar SOC, salīdzinot ar tikai SOC, ārstējot vidēji smagus vai smagus COVID-19 pacientus. (CTRI/2021/01/030231). Pieejams tiešsaistē plkst http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***