Pētnieki ir atklājuši veidu, kā izveidot efektīvas zāles, piešķirot savienojumam pareizu 3D orientāciju, kas ir svarīga tā darbībai. bioloģisks Activity.
Attīstība veselības aprūpē ir atkarīga no a. bioloģijas izpratnes slimība, izstrādājot metodes un zāles pareizai slimības diagnostikai un, visbeidzot, ārstēšanai. Pēc daudzu gadu desmitu pētījumiem zinātnieki ir guvuši izpratni par sarežģītiem mehānismiem, kas ir saistīti ar noteiktu slimību, kas ir novedusi pie daudziem jauniem atklājumiem. Taču joprojām pastāv vairākas problēmas, ar kurām mēs saskaramies, meklējot un izstrādājot jaunas zāles, kas piedāvātu jaunu ārstēšanas veidu. Mums joprojām nav zāles vai metodes daudzu slimību apkarošanai. Ceļš no potenciālās zāles pirmās atklāšanas un tās izstrādes ir ne tikai sarežģīts, laikietilpīgs un dārgs, bet dažreiz pat pēc gadiem ilgiem pētījumiem ir slikti rezultāti, un viss smagais darbs iet velti.
Uz struktūru balstīta zāļu dizains tagad ir potenciāla joma, kurā ir gūti panākumi attiecībā uz jaunām zālēm. Tas ir bijis iespējams, jo cilvēkiem ir pieejama milzīga un pieaugoša genoma, proteomiskā un strukturālā informācija. Šī informācija ir ļāvusi identificēt jaunus mērķus un izpētīt mijiedarbību starp zālēm un to mērķiem zāļu atklāšanai. Rentgenstaru kristalogrāfija un bioinformātika ir ļāvusi iegūt daudz strukturālas informācijas par zāles mērķi. Neskatoties uz šo progresu, nozīmīgs izaicinājums zāļu atklāšanā ir spēja kontrolēt molekulu trīsdimensiju (3D) struktūru - potenciālās zāles - ar minūtes precizitāti. Šādi ierobežojumi ir nopietns ierobežojums jaunu zāļu atklāšanā.
Pētījumā, kas publicēts Zinātne, Ņujorkas pilsētas universitātes absolventu centra pētnieku vadītā komanda ir izstrādājusi veidu, kas ļauj ātrāk un uzticamāk mainīt ķīmisko molekulu 3D struktūru zāļu atklāšanas procesā. Komanda ir balstīta uz Noble laureāta Akira Suzuki darbu, ķīmiķi, kurš izstrādāja krusteniskās savienošanas reakcijas, kas parādīja, ka divus oglekļa atomus var savienot, izmantojot pallādija katalizatorus, un viņš ieguva Noble balvu par šo konkrēto darbu. Viņa sākotnējais atklājums ļāva pētniekiem ātrāk konstruēt un sintezēt jaunus zāļu kandidātus, taču tas aprobežojās ar plakanu 2D molekulu izveidi. Šīs jaunās molekulas ir veiksmīgi izmantotas medicīnā vai rūpniecībā, taču Suzuki metodi nevarēja izmantot, lai manipulētu ar molekulas 3D struktūru jaunas zāles projektēšanas un izstrādes procesā.
Lielākā daļa bioloģisko savienojumu, ko izmanto medicīnas jomā, ir hirālas molekulas, kas nozīmē, ka divas molekulas ir viena otras spoguļattēli, lai gan tām var būt tāda pati 2D struktūra - piemēram, labā un kreisā roka. Šādām spoguļmolekulām būs atšķirīga bioloģiskā iedarbība un reakcija organismā. Viens spoguļattēls varētu būt medicīniski labvēlīgs, bet otrs var radīt nelabvēlīgu ietekmi. Lielisks piemērs tam ir talidomīda traģēdija 1950. un 1960. gados, kad zāles talidomīds tika izrakstīts grūtniecēm kā nomierinošs līdzeklis abu spoguļattēlu veidā, viens spoguļattēls bija noderīgs, bet otrs radīja postošus iedzimtus defektus dzimušajiem bērniem. sievietēm, kuras lietoja nepareizas zāles. Šis scenārijs piešķir nozīmi atsevišķu atomu izlīdzināšanas kontrolei, kas veido molekulas 3D struktūru. Lai gan Suzuki savstarpējās savienošanas reakcijas tiek regulāri izmantotas zāļu atklāšanā, nepilnība vēl ir jāaizpilda, manipulējot ar molekulu 3D struktūru.
Šī pētījuma mērķis bija panākt kontroli, kas palīdzētu selektīvi veidot molekulas spoguļattēlus. Pētnieki izstrādāja metodi, lai rūpīgi orientētu molekulas to 3D struktūrās. Viņi vispirms izstrādāja statistikas metodes, kas prognozē ķīmiskā procesa iznākumu. Pēc tam šie modeļi tika izmantoti, lai izstrādātu piemērotus apstākļus, kuros varētu kontrolēt 3D molekulāro struktūru. Pallādija katalizētās šķērssavienojuma reakcijas laikā tiek pievienotas dažādas fosfīna piedevas, kas ietekmē šķērssavienojuma produkta galīgo 3D ģeometriju, un šī procesa izpratne bija izšķiroša. Galīgais mērķis bija vai nu saglabāt sākuma molekulas 3D orientāciju, vai apgriezt to, lai iegūtu spoguļattēlu. Metodoloģijai “selektīvi” jāsaglabā vai jāapgriež molekulas ģeometrija.
Šī metode var palīdzēt pētniekiem izveidot strukturāli daudzveidīgu jaunu savienojumu bibliotēkas, vienlaikus spējot kontrolēt šo savienojumu 3D struktūru vai arhitektūru. Tas ļaus ātrāk un efektīvāk atklāt un izstrādāt jaunas zāles un zāles. Uz struktūru balstītai zāļu atklāšanai un projektēšanai ir neizmantots potenciāls, ko var izmantot, lai atklātu jaunas zāles. Kad zāles ir atklātas, no laboratorijas līdz izmēģinājumiem ar dzīvniekiem un visbeidzot līdz klīniskiem izmēģinājumiem ar cilvēkiem, tikai pēc tam, kad zāles ir pieejamas tirgū, vēl ir ejams garš ceļš. Pašreizējais pētījums nodrošina spēcīgu pamatu un piemērotu sākumpunktu zāļu atklāšanas procesam.
***
{Jūs varat izlasīt oriģinālo pētījumu, noklikšķinot uz DOI saites, kas norādīta tālāk citēto avotu sarakstā}
Avots (-i)
Zhao S et al. 2018. Enantidiverģenta Pd katalizēta C-C saišu veidošanās, kas nodrošināta, izmantojot ligandu parametrizāciju. Zinātne. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
