Eksperimenti ar pelēm liecina, ka ar aminoskābēm modificētu antisense oligonukleotīdu (amNA-ASO) injicēšana smadzenēs ir spēcīga un efektīva pieeja SNCA proteīna mērķa noteikšanai Parkinsona slimības ārstēšanai.
Vairāk nekā 10 miljoni cilvēku visā pasaulē cieš no Parkinsona slimība - neirodeģeneratīvi traucējumi, kuru gadījumā pacientiem ir dopamīnerģisko neironu zudums smadzenes. Šīs slimības simptomi ir trīce, muskuļu stīvums, palēninātas kustības un stājas zudums. Precīzs Parkinsona slimības cēlonis nav skaidrs, un tiek uzskatīts, ka gan ģenētikai, gan vides izraisītājiem ir svarīga ietekme. Nav ārstēšanas, lai kontrolētu šīs slimības rašanos un progresēšanu slimība. Parkinsona slimības ārstēšanas iespējas slimība tikai palīdz novērst simptomus.
Galvenā Parkinsona slimības raksturīgā iezīme ir Lūija ķermeņu klātbūtne – vielu kopas iekšpusē smadzenes šūnas. Pacientiem ar Parkinsona slimību šajos Lewy ķermeņos uzkrājas paaugstināts dabīgā un izplatītā proteīna, ko sauc par alfa-sinukleīnu (SNCA), līmenis, ko nevar sadalīt. Ir labi zināms, ka paaugstināts SNCA līmenis palielina Parkinsona slimības risku, jo tas izraisa disfunkciju un toksicitāti. SNCA ir daudzsološs līdzeklis Parkinsona slimības ārstēšanai.
Pētījumā, kas publicēts 21. maijā Zinātniskie ziņojumi, zinātnieki centās mērķēt uz alfa-sinukleīnu jaunai iespējamai Parkinsona slimības ārstēšanai, izmantojot gēnu terapiju in vivo eksperimentiem. Šī svarīgā proteīna ekspresijas novēršana var aizkavēt slimības sākšanos vai, iespējams, mainīt slimības gaitu. Antisense oligonukleotīds (ASO) ir potenciāla gēnu terapija, lai mērķētu uz SNCA gēnu. Pašreizējā darbā pētnieki cenšas uzlabot ASO efektivitāti in vivo eksperimentiem. Pēc īsu DNS fragmentu izstrādes, kas ir alfa-sinukleīna gēna produkta sekciju spoguļattēli, pētnieki izveidoja ģenētiskos fragmentus, pievienojot aminogrupas, izmantojot aminoradikāļus, lai savienotu molekulas. Fragmenti, ko tagad sauc par ar aminoskābēm modificētiem antisense oligonukleotīdiem (amNA-ASO) ir lielāka stabilitāte, mazāka toksicitāte un lielāka spēja mērķēt uz SNCA. Viņi izvēlējās 15 nukleotīdu secību (pēc aptuveni 50 variantu skrīninga), kas veiksmīgi samazina αalfa-sinukleīna mRNS līmeni par 81%. AmNA-ASO spēja saistīties ar to atbilstošo mRNS secību un novērst ģenētiskās informācijas pārveidošanu proteīna alfa-sinukleīnā.
Viņi pārbaudīja šo 15 nukleotīdu amNA-ASO Parkinsona slimības peles modelī, kur tas veiksmīgi tika piegādāts smadzenes tieši ar intracerebroventrikulāru injekciju, neizmantojot ķīmisko vielu nesēju palīdzību. Tas arī samazināja αalfa-sinukleīna veidošanos pelēm, tādējādi samazinot slimības simptomu smagumu pēc aptuveni 27 dienu lietošanas. Viens injekcija spēja izpildīt uzdevumu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti cilvēka kultivētās šūnās laboratorijā.
Pašreizējais pētījums parāda, ka gēnu terapija, izmantojot alfa-sinukleīnu, kas vērsta uz amNA-ASO, ir daudzsološa terapeitiskā stratēģija Parkinsona slimības un dažu citu demences formu ārstēšanai. Šis ir pirmais pētījums, kas parāda ASO intracerebroventrikulāru ievadīšanu (izmantojot amNA-ASO), bez nepieciešamības nesējs vai konjugācija, lai veiksmīgi izslēgtu SNCA līmeni un uzlabotu motorisko funkciju Parkinsona slimības dzīvnieku modelī.
***
{Jūs varat izlasīt oriģinālo pētījumu, noklikšķinot uz DOI saites, kas norādīta tālāk citēto avotu sarakstā}
Avots (-i)
Uehara T. et al. 2019. gads. Amido-bridged nukleīnskābes (AmNA) modificēti antisense oligonukleotīdi, kuru mērķis ir α-sinukleīns kā jauna Parkinsona slimības terapija. Zinātniskie ziņojumi. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
