Selegilīna plašais potenciālo terapeitisko efektu klāsts

Selegilīns ir neatgriezenisks monoamīnoksidāzes (MAO) B inhibitors¹. Monoamīna neirotransmiteri, piemēram, serotonīns, dopamīna un norepinefrīns ir aminoskābju atvasinājumi². Enzīms monoamīnoksidāze A (MAO A) galvenokārt oksidē (sašķeļ) serotonīnu un norepinefrīnu smadzenēs, savukārt monoamīnoksidāze B (MAO B) galvenokārt oksidē feniletilamīnu, metilhistamīnu un triptamīnu.³. MAO A un B šķeļ dopamīnu un tiramīnu³. MAO inhibēšana palielina monoamīna neirotransmiteru daudzumu smadzenēs, novēršot to sadalīšanos³. MAO inhibitori (MAOI) mazās devās var būt selektīvi pret enzīma A vai B variantu, bet lielākās devās mēdz zaudēt selektivitāti pret konkrētu MAO.³. Turklāt MAOI var atgriezeniski vai neatgriezeniski saistīties ar MAO, lai kavētu enzīma darbību.⁴, un pēdējie mēdz būt spēcīgāki.

MAOI lietošana laika gaitā ir samazinājusies, jo tiek izstrādātas zāles, kas selektīvi ir vērstas pret dažādiem neirotransmiteriem, jo ​​MAOI var izraisīt palielinātu tiramīna līmeni, jo kavē tā sadalīšanos, un var rasties tiramīna izraisīta hipertensīva krīze.⁵. Šī riska dēļ pacienta ēdienkartē ir rūpīgi jāuzrauga pārtika, kas bagāta ar tiramīnu, kas ir neērti, un daudzas zāļu mijiedarbības var rasties, ja MAOI lieto kopā ar citām zālēm, kas ietekmē neirotransmitera līmeni, kas var būt potenciāli bīstams, piemēram, ļoti augsts serotonīna līmenis vai serotonīna sindroms⁶.

Selegilīns ir sens atklājums, un tas pirmo reizi tika sintezēts 1962. gadā¹. Tas selektīvi ir vērsts pret MAO B mazās devās, kā arī nešķiet, ka tas bīstami palielina tiramīna līmeni, izraisot hipertonija ja to lieto kopā ar pārtiku, kas bagāta ar tiramīnu; tā vietā tas parasti samazina asinsspiedienu¹. Turklāt tas nav toksisks aknām un, šķiet, palielina paredzamo dzīves ilgumu Parkinsona slimība (PD) pacientiem¹. Pētījumā, salīdzinot ar antioksidantu tokoferolu, tas aizkavēja nepieciešamību pēc levodopas PD gadījumā par aptuveni 9 mēnešiem, iespējams, sakarā ar zāļu dopamīna līmeni paaugstinošo iedarbību, kas novērota selegilīna pacientu pēcnāves smadzenēs ar paaugstinātu dopamīna līmeni.¹. Turklāt selegilīns pats par sevi samazina oksidatīvo stresu, darbojoties kā neiroprotektants ar neirotrofisku un antiapopotisku aktivitāti.¹.

Selegilīns arī uzlabo motoriskās funkcijas, atmiņas funkcijas un intelektu PD pacientiem⁷. Bērniem ar uzmanības deficīta/hiperaktivitātes traucējumiem (ADHD) selegilīns samazināja ADHD simptomus, uzlabojot uzvedību, uzmanību un jaunas informācijas apgūšanu bez novērotām blakusparādībām.⁸. Pusaudžiem ar depresiju, transdermāli ievadot selegilīnu, tiek novērota nozīmīga depresijas simptomu samazināšanās.⁹. Lietojot smagu depresīvu traucējumu (MDD) ārstēšanai, nevis izraisīt seksuālas blakusparādības, piemēram, mūsdienu serotonīna iedarbību palielinošus antidepresantus¹⁰, selegilīnam bija pozitīva ietekme, palielinot punktu skaitu lielākajā daļā seksuālās funkcijas testu¹¹ iespējams, pateicoties tā dopamīnerģiskajai iedarbībai.

MAO-B inhibitori, piemēram, selegilīns un rasagilīns, mēdz palēnināt neirodeģeneratīvo slimību progresēšanas ātrumu¹, un abiem parasti ir līdzīga efektivitāte PD ārstēšanā¹². Tomēr peļu modelī selegilīnam atšķirībā no rasagilīna bija antidepresants, pat ja abu zāļu devas tika piemērotas MAO inhibīcijai.¹³, kas liecina par selegilīna priekšrocībām, kas nav saistītas ar MAO inhibīciju. Selegilīns arī palielināja sinaptisko plastiskumu peļu mediālajā prefrontālajā garozā ar atdarinātu PD¹³, iespējams, sakarā ar novēroto zāļu pozitīvo ietekmi uz neirotrofiskiem faktoriem, piemēram, nervu augšanas faktoru, no smadzenēm iegūto neirotrofisko faktoru un no glia šūnām iegūto neirotrofisko faktoru¹⁴. Visbeidzot, selegilīnu var atšķirt kā unikālu MAOI, pateicoties tā interesantiem metabolītiem, kas ietver l-amfetamīnam līdzīgu un l-metamfetamīnu.¹⁵, kas var veicināt selegilīna unikālo iedarbību. Neskatoties uz šiem metabolītiem, ir ieteikts izmantot psihostimulantu ļaunprātīgu izmantošanu un smēķēšanas atmešanu, jo tiek uzskatīts, ka selegilīnam ir zems ļaunprātīgas izmantošanas potenciāls klīniskā vidē.¹⁵.

***

Norādes:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegilīns: molekula ar novatorisku potenciālu. Neironu transmisijas žurnāls (Vīne, Austrija: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamīns. Pieejams tiešsaistē plkst https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI) [Atjaunināts 2020. gada 22. augustā]. In: StatPearls [internets]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021. gada janvāris. Pieejams no: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfers MV. Monoamīnoksidāzes inhibitori: atgriezeniski un neatgriezeniski. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Pieejams tiešsaistē plkst https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS un Yeragani, VK (2009). Hipertoniskā krīze un siers. Indijas psihiatrijas žurnāls, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Monoamīnoksidāzes inhibitors. Pieejams tiešsaistē plkst https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Selegilīna ietekme uz kognitīvajām funkcijām Parkinsona slimības gadījumā. J Asoc Physicians Indija. 1999. augusts;47(8):784-6. PMID: 10778622. Pieejams tiešsaistē plkst https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebo kontrolēts pētījums par selegilīna iedarbību bērniem ar uzmanības deficīta/hiperaktivitātes traucējumiem. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006. gada augusts;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A. un Emslie, G. (2014). Dubultakls, placebo kontrolēts pētījums par selegilīna transdermālo sistēmu depresīviem pusaudžiem. Bērnu un pusaudžu psihofarmakoloģijas žurnāls, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E. un Straw-Wilson, K. (2016). Seksuāla disfunkcija selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitoros (SSAI) un iespējamie risinājumi: stāstījuma literatūras pārskats. Garīgās veselības klīnikas ārsts, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Seksuālās disfunkcijas simptomi pacientiem, kuri ārstēti no smagas depresijas traucējumiem: metaanalīze, kurā salīdzina selegilīna transdermālo sistēmu un placebo, izmantojot pacienta novērtēto skalu. J Clin psihiatrija. 2007. gada decembris;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Selegilīna un rasagilīna terapijas salīdzinājums Parkinsona slimībā: reālās dzīves pētījums. Klīniskā neirofarmakoloģija, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J un Muraoka S. 2019. Selegilīns atjauno sinaptisko plastiskumu mediālajā prefrontālajā garozā un uzlabo atbilstošu depresijai līdzīgu uzvedību Parkinsona slimības peles modelī. Priekšpuse. Behav. Neurosci., 02. gada 2019. augusts. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegilīns un desmetilselegilīns stimulē NGF, BDNF un GDNF sintēzi kultivētos peles astrocītos. Biochem Biophys Res Commun. 2000. gada 29. decembris; 279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). Salīdzinājums par narkotiku meklēšanu, ko uztur D-amfetamīns, L-deprenyls (selegilīns) un D-deprenyls saskaņā ar otrās kārtas shēmu vāverpērtiķiem. Psihofarmakoloģija, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***